[發明專利]一種治療癌癥的藥物溶劑合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201810859828.0
• 申請日: 2018-08-01
• 公開（公告）號: CN108864063A
• 公開（公告）日: 2018-11-23
• 發明（設計）人: 余鋒
• 申請（專利權）人: 余鋒
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12;C07C31/08;C07C29/78;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于醫藥技術領域，公開了一種治療癌癥的藥物溶劑合物及其制備方法，本發明公開的阿法替尼乙醇溶劑合物以2θ±0.2°衍射角表示的X?射線粉末衍射圖譜在5.54°、10.47°、15.54°、16.37°、17.95°、19.71°、20.40°、24.13°、24.28°、26.05°和27.22°處顯示有特征衍射峰，與現有技術完全不同。本發明還公開了阿法替尼乙醇溶劑合物的制備方法，該制備方法簡單易操作，收率及純度高，反應條件溫和，適合大規模生產。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，公開了一種治療癌癥的藥物溶劑合物及其制備方法，具體涉及一種阿法替尼的乙醇溶劑合物及其制備方法。

背景技術

阿法替尼是一種表皮生長因子受體(EGFR)和人表皮生長因子受體2(Her-2)酪氨酸激酶的不可逆抑制劑，其二馬來酸鹽可用于治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)等疾病。該化合物的化學名為N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，英文名為afatinib，結構式如式I所示：

在US RE43,431中公開了阿法替尼。在US 8426586中描述了制備阿法替尼二馬來酸鹽的方法。該方法得到結晶多晶型物，稱為“晶型A”，由粉末X射線衍射(XRPD)和差示掃描量熱法(DSC)表征。

根據US 8426586阿法替尼二馬來酸鹽僅存在于一種結晶變體，即A晶型。然而，阿法替尼二馬來酸鹽的其他結晶多晶型也是本領域已知的。

阿法替尼二馬來酸晶體晶型C，D和E描述于WO 2013052157中。WO 2012121764描述了阿法替尼二馬來酸鹽的晶型B以及阿法替尼游離堿的晶型A，晶型B和晶型C。

在WO 201305217中已經觀察到，US 8426586中公開的阿法替尼二馬來酸鹽的晶型A具有吸濕性，并且在吸收水分之后轉化為阿法替尼二馬來酸鹽的晶型E。WO 201052157中公開的晶型C和晶型D是不可重復的。

在WO 2016199076中，描述了阿法替尼二馬來酸鹽和阿法替尼游離堿的新的晶體晶型，其中，阿法替尼二馬來酸鹽具有晶型F，晶型G，晶型H，晶型I，晶型J，晶型K，晶型L和形成M，以及阿法替尼游離堿具有晶型E和晶型F。

其中，阿法替尼游離堿的晶型E，其X-射線粉末衍射圖(2θ)在5.2,10.4,12.4,13.2,14.4,17.8,18.5,21.0,22.5,23.6和27.4±0.2處存在特征峰，DSC顯示在91±2℃處存在一個吸熱峰，通過熱重分析(TGA)測量的約2.3±1％的重量損失。

其中，阿法替尼游離堿的晶型F，其X-射線粉末衍射圖(2θ)在5.2,5.5,6.1,8.2,10.9,12.2,12.5,13.4,16.3,16.7,17.5,18.8,19.2,20.5,21.1,21.4,21.7,22.1,22.5,22.9,23.6,24.1,24.6,25.2,25.7,26.8,26.9,27.4,28.0,28.7,29.7,30.0,30.5,31.3,32.3,32.7,33.6,34.4,35.6,37.6,38.1和38.6±0.2處存在特征峰，DSC顯示在102±2℃處存在一個吸熱峰，通過熱重分析(TGA)測量的約3.6±1％的重量損失。

因此，仍然需要具有所需加工性能的新型多形態阿法替尼，例如易于操作，易于加工，易于提純儲存。而且，仍然需要促進轉化成其它多晶型的中間晶型。藥學上有用的化合物或其鹽的新的多晶型和溶劑化物也可以提供改善API性能特征的機會。通過提供具有不同性能的產品，例如更好的加工或處理特性，改善的溶出曲線或改善的保存期限，可以給制劑科學家帶來好處。

在某些條件下，可以制備阿法替尼游離堿的新的晶體晶型，其在本文中以晶型I描述。