[發(fā)明專利]一種曲格列汀及其鹽的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810857940.0
• 申請日: 2015-02-11
• 公開（公告）號: CN108794448B
• 公開（公告）日: 2021-01-26
• 發(fā)明（設計）人: 陳麗;李洋;李正林;段繼龍;葛建華;王利春;王晶翼
• 申請（專利權(quán)）人: 四川科倫藥物研究院有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 成都高遠知識產(chǎn)權(quán)代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 謝一平

本發(fā)明公開了一種曲格列汀及其鹽的制備方法，它包括以下步驟：a、氮氣保護下，化合物3、Pd(OAc)₂、配位體、K₃PO₄、3?叔丁氧羰基?氨基哌啶在有機溶劑中，攪拌反應，得到反應液；b、分離，純化，得到化合物6；c、取化合物6，與乙酸乙酯、HCl的乙酸乙酯溶液，攪拌反應后，分離，純化，得到固體；d、取步驟c的固體，加水溶解，調(diào)節(jié)pH為8～9，分離，純化，得到化合物4，即為曲格列汀。本發(fā)明方法，減少了副反應以及雜質(zhì)化合物的生成；曲格列汀的分離純化方法簡便，具有生產(chǎn)周期短、收率高、純度高、成本低等優(yōu)點；本發(fā)明曲格列汀的收率可高達95％以上，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本申請是申請?zhí)枮?01510073686.1、申請日為2015年2月11日、名稱為“一種曲格列汀及其鹽的制備方法”的專利申請的分案申請。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種曲格列汀及其鹽的制備方法。

背景技術(shù)

曲格列汀(Trelagliptin)，化學名為：2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二氧-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟-芐腈，其結(jié)構(gòu)如式I所示；曲格列汀是一種二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑，是由日本武田公司(Takeda公司)開發(fā)的一種長效DPP-IV抑制劑，主要用于2型糖尿病的治療(見中國專利CN 104003975 A)。

目前，曲格列汀的制備方法包括以下步驟：將2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟-芐腈，(R)-3-氨基-哌啶二鹽酸鹽和碳酸氫鈉在密封管中混合在乙醇中攪拌反應，經(jīng)高效液相色譜(HPLC)分離純化后，得到曲格列汀，如合成路線1所示，例如：中國專利CN 1926128A、CN 101360723 A、CN 101573351 A都是采用上述方法制備得到曲格列汀；

由于2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟-芐腈的分子結(jié)構(gòu)中，苯環(huán)上有一個氟原子，其對位還有一個強吸電的氰基，從而使氟成為一個很好的離去基團，容易參與取代反應生成雜質(zhì)化合物5，實際反應中該雜質(zhì)化合物5在粗品中含量高達12％，導致曲格列汀的收率低；且該雜質(zhì)化合物5與曲格列汀的性質(zhì)類似，兩者分離困難，粗品的分離純化步驟繁瑣，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

因此，需要發(fā)明一種副反應少、后處理方法簡便、收率高、純度高、適合工業(yè)化生產(chǎn)的制備曲格列汀的方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種曲格列汀的制備方法。

本發(fā)明提供的一種曲格列汀的制備方法，其合成路線為：

它包括以下步驟：

a、氮氣保護下，2-((6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟芐腈、Pd(OAc)₂、配位體、K₃PO₄、3-叔丁氧羰基-氨基哌啶在有機溶劑中，于40℃～100℃攪拌反應，薄層色譜檢測反應完畢，得到反應液；

2-((6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟芐腈、Pd(OAc)₂、配位體、K₃PO₄、3-叔丁氧羰基-氨基哌啶的摩爾比為1：(0.01～0.1)：(0.015～0.15)：(1～10)：(1～5)；2-((6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟芐腈與有機溶劑的質(zhì)量體積比為1：(5～12)(m：v)；