[發明專利]一種曲格列汀及其鹽的制備方法

有效

• 申請號: 201810857940.0
• 申請日: 2015-02-11
• 公開（公告）號: CN108794448B
• 公開（公告）日: 2021-01-26
• 發明（設計）人: 陳麗;李洋;李正林;段繼龍;葛建華;王利春;王晶翼
• 申請（專利權）人: 四川科倫藥物研究院有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 謝一平

1.一種曲格列汀琥珀酸鹽的制備方法，其特征在于：其合成路線包括以下步驟：

①、制備曲格列汀；

②、將步驟①制備的曲格列汀溶于四氫呋喃/異丙醇的混合溶劑中，升溫至30℃～70℃，得到曲格列汀的溶液；

所述混合溶劑中，四氫呋喃與異丙醇的體積比為3：1；

所述曲格列汀、混合溶劑的質量體積比g：ml為1：(5～15)；

③、將丁二酸溶于四氫呋喃/異丙醇的混合溶劑中，得到丁二酸的溶液；

所述混合溶劑中，四氫呋喃與異丙醇的體積比為3：1；

所述丁二酸、混合溶劑的質量體積比g：ml為1：(5～15)；

④、將步驟②制備的曲格列汀溶液與步驟③制備的丁二酸溶液混勻，冷卻，過濾，洗滌，干燥，得到曲格列汀琥珀酸鹽；

所述步驟①制備曲格列汀具體包括如下步驟：

a、氮氣保護下，2-((6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟芐腈、Pd(OAc)₂、配位體、K₃PO₄、3-叔丁氧羰基-氨基哌啶在有機溶劑中，于40℃～100℃攪拌反應，薄層色譜檢測反應完畢，得到反應液；

2-((6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟芐腈、Pd(OAc)₂、配位體、K₃PO₄、3-叔丁氧羰基-氨基哌啶的摩爾比為1：0.01：0.015：3：(1.2～1.5)；2-((6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟芐腈與有機溶劑的質量體積比g：ml為1：(6～11)；

b、將步驟a的反應液冷卻，過濾，得到濾液；濾液加入水，用鹵代烴或酯萃取，得到有機相；對有機相進行干燥、蒸干，得到(R)-叔丁基-(1-(3-(2-氰基-5-氟芐基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯；

c、取步驟b的化合物(R)-叔丁基-(1-(3-(2-氰基-5-氟芐基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯，與乙酸乙酯、HCl的乙酸乙酯溶液，于20℃～30℃攪拌反應8h后，析出固體，過濾，洗滌，得到固體；

所述HCl的乙酸乙酯溶液中，HCl的含量為1～4mol/L；

所述化合物(R)-叔丁基-(1-(3-(2-氰基-5-氟芐基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯、乙酸乙酯、HCl的乙酸乙酯溶液的質量體積比g：ml：ml為1：(5～6)：(5～6)；

d、取步驟c的固體，加水溶解，調節pH為8～9，用鹵代烴或酯萃取，得到有機相；對有機相進行干燥、蒸干，得到化合物(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟芐腈，即為曲格列汀；

步驟a中，所述配位體為(±)-2,2'-雙-(二苯膦基)-1,1'-聯萘；

所述有機溶劑選自二甲基亞砜、1,4-二氧六環、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚中的任意一種或多種；

步驟a中，所述化合物2-((6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟芐腈按照以下步驟制備：

i、6-氯-3甲基尿嘧啶、碳酸鉀、2-氰基-5-氟溴芐在有機溶劑中，于50℃～60℃反應3h～8h后，得到反應液；

所述6-氯-3甲基尿嘧啶、碳酸鉀、2-氰基-5-氟溴芐的摩爾比為1：(2～5)：(1.2～1.5)；所述6-氯-3甲基尿嘧啶、有機溶劑的質量體積比g：ml為1：(5～20)；

ii、將步驟i的反應液冷卻，加水析出固體，過濾，洗滌，干燥，得到化合物2-((6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟芐腈；

步驟i中，所述有機溶劑選自二甲基亞砜、1,4-二氧六環、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚中的任意一種或多種；

所述6-氯-3甲基尿嘧啶、碳酸鉀、2-氰基-5-氟溴芐的摩爾比為1：3：(1.2～1.3)；所述6-氯-3甲基尿嘧啶、有機溶劑的質量體積比g：ml為1：(5～15)；

所述步驟④中，曲格列汀與丁二酸的摩爾比為1：1.0～1.3。