[發明專利]一種氯化琥珀膽堿的制備方法

在審

• 申請號: 201810857644.0
• 申請日: 2018-07-31
• 公開（公告）號: CN110776435A
• 公開（公告）日: 2020-02-11
• 發明（設計）人: 譚昌恒;姜坤;張士俊;陸翔;宓柏權
• 申請（專利權）人: 上海旭東海普藥業有限公司;中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07C219/06
• 分類號: C07C219/06;C07C213/06;C07C51/60;C07C55/36
• 代理公司: 31266 上海一平知識產權代理有限公司
• 代理人: 陸鳳;崔佳佳

本發明涉及一種氯化琥珀膽堿的制備方法。具體地，本發明公開以琥珀酸為起始原料，經過氯化反應、酯化反應制備氯化琥珀膽堿的合成方法。本發明的方法具有生產安全、生產成本低、反應效率高、產物純化簡單，適合原料藥的大量生產。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及到一種氯化琥珀膽堿的制備方法。

背景技術

氯化琥珀膽堿(Suxamethonium Chloride)又名司可林(Scoline)，為白色或類白色的結晶性粉末；無臭，味咸；易溶于水，微溶于乙醇或氯仿，不溶于乙醚；熔點為157-163℃。其化學名為二氯化2,2-[(1,4-二氧代-1,4-亞丁基)雙(氧)]雙[N,N,N-三甲基乙銨]二水合物，分子式為C₁₄H₃₀Cl₂N₂O₄·2H₂O，分子量為397.34，結構式如下：

氯化琥珀膽堿屬于去極化型神經肌肉阻滯劑，能與運動終板N₂膽堿受體結合，使終板膜及鄰近肌細胞膜去極化，阻滯神經沖動在神經肌肉接頭處的傳遞，導致骨骼肌松弛。氯化琥珀膽堿起效快(靜注30-60s起效，肌注2-3min起效)，持續時間短(靜注持續2-6min，肌注持續10-30min)，易于控制，適用于氣管插手術。

在氯化琥珀膽堿合成工藝的公開報道中，《全國原料藥工藝匯編》(1980年版)中原上海第十三制藥廠以琥珀酸為起始原料，經五氯化磷氯化后與氯化膽堿酯化，采用無水乙醇重結晶2次，以57％的總收率獲得氯化琥珀膽堿。該工藝反應效率高、生產成本低，但存在：氯化反應中五氯化磷的用量過量，由于減壓條件下五氯化磷具有部分揮發性，造成中間體琥珀酰氯的純度不高；酯化反應前處理中采用了致癌溶劑苯；吡啶中和反應液后采用無水乙醇析出的粗品顆粒過細導致過濾緩慢、吸附雜質多；重結晶步驟中需要加活性炭脫色等缺點。中國專利CN1062346A(專利終止)以琥珀酸或琥珀酸酐為起始原料，在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的催化下采用氯化亞砜進行氯化制備中間體琥珀酰氯，琥珀酰氯與氯化膽堿在丙酮中進行酯化獲得氯化琥珀膽堿。該工藝反應條件溫和、操作簡單，但存在氯化亞砜反應活性低導致中間體琥珀酰氯的收率偏低、產生二氧化硫尾氣等缺點。中國專利CN105254515A以琥珀酸為起始原料，在DMF催化下采用三光氣(BTC)進行氯化獲得琥珀酰氯，然后直接加入氯化膽堿進行酯化。該工藝采用簡單的“一鍋法”反應，操作簡單、后處理方便，但存在BTC成本高、BTC氯化不完全、BTC產生劇毒光氣以及乙醇下滴加吡啶中和反應液導致產品氯化琥珀膽堿部分醇解等缺點。俄羅斯專利RU2155745C2和美國專利US20140100385A1以琥珀酸酐和2-二甲胺基乙醇為起始原料，在甲苯中以對甲苯磺酸催化生成丁二酸二(2-二甲胺基乙醇)酯，然后與氯甲烷氣體進行N原子甲基化制備氯化琥珀膽堿。該工藝避免了酸性氣體的產生、反應設備簡單，但存在反應時間長、使用了易燃易爆的氯甲烷氣體等缺點。

現有氯化琥珀膽堿合成工藝中，存在產物后處理不便、收率偏低、尾氣或不環保或劇毒或易燃易爆、反應時間過長等缺點。因此，發明一種安全、成本低、產率高、純化方便的氯化琥珀膽堿的制備方法具有現實意義。

發明內容

為了解決現有氯化琥珀膽堿合成工藝中存在的問題，綜合考慮安全性、成本、產率、純化等因素，本發明選擇了活性高、價格便宜的五氯化磷為氯化試劑，較原上海第十三制藥廠的氯化琥珀膽堿合成工藝，本發明的工藝方法改善了生產安全性，簡化了產物后處理，顯著提高了產品總收率和質量。

本發明提供了一種氯化琥珀膽堿的制備方法，包括步驟：

(1)在無溶劑條件下，將琥珀酸和五氯化磷反應，從而形成含有琥珀酰氯的混合物；所述含有琥珀酰氯的混合物經過減壓蒸餾，收集得到琥珀酰氯；