[發(fā)明專利]含氧吡格雷光學(xué)異構(gòu)體或其鹽的組合物及制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810856861.8
• 申請日: 2018-07-31
• 公開（公告）號: CN108685913B
• 公開（公告）日: 2021-08-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 岑國棟;楊茂廷;譚少軍;楊寧遠(yuǎn)
• 申請（專利權(quán)）人: 成都施貝康生物醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/4365
• 分類號: A61K31/4365;A61P11/10;A61P7/02;G01N5/00
• 代理公司: 成都九鼎天元知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 51214
• 代理人: 陶海燕

本發(fā)明公開了一種含氧吡格雷光學(xué)異構(gòu)體或其鹽的組合物及制備方法和應(yīng)用。所述氧吡格雷光學(xué)異構(gòu)體具有式I的結(jié)構(gòu)式。本發(fā)明提供了一種制備高純度(7aR,2’S)?2?氧?氯吡格雷的方法；由該方法可以獲得含量85％以上，尤其是98％以上的(7aR,2’S)?2?氧?氯吡格雷組合物。該組合物可用于含有或可能含有式I化合物的藥物的質(zhì)量檢測。同時，該組合物具有顯著的祛痰功能和抗血栓血功能。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含氧吡格雷光學(xué)異構(gòu)體或其鹽的組合物及制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

氯吡格雷(Clopidogrel)是一種噻吩并吡啶類衍生物，其本身為無活性的前體藥物，原型藥在小腸的吸收受到ABCB1基因編碼的質(zhì)子泵P糖蛋白調(diào)控，其中85％通過經(jīng)羧酸酯酶(CES1)轉(zhuǎn)化為無活性羧酸衍生物經(jīng)腸道排出體外，15％進入血液循環(huán)在肝臟細(xì)胞色素P450酶系作用下代謝為氧吡格雷，并進一步被氧化為有活性的氯吡格雷的硫醇衍生物(R-130964。即其代謝分兩個階段，第一階段：氯吡格雷由CYP1A2(約占36％)、CYP2B6(約占19％)、CYP2C19(約占45％)等代謝為無活性的2-氧-氯吡格雷；第二階段：2-氧-氯吡格雷進一步代謝為有活性的硫醇衍生物(R-130964)。

因為氯吡格雷存在必須經(jīng)歷2步代謝過程才能生成活性物，因而起效緩慢，可能延誤病情的局限，專利CN104245707A針對該問題提出了一種以其初級代謝產(chǎn)物-氧吡格雷作為藥物的方案。氧吡格雷具有2種光學(xué)異構(gòu)體，專利CN104245707A公開了一種基本上純的光學(xué)異構(gòu)體(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷作為優(yōu)選的抗血小板聚集藥物，但體內(nèi)抗血栓作用是否為優(yōu)選的光學(xué)異構(gòu)體并未深入比較研究。

然而，本發(fā)明的發(fā)明人在對抗血栓藥物進行研究時，驚奇的發(fā)現(xiàn)，在專利CN104245707A中的另一個光學(xué)異構(gòu)體(7aR,2’S)-2-氧-氯吡格雷及其鹽竟具有祛痰作用。因此，本發(fā)明提供了該光學(xué)異構(gòu)體在用于預(yù)防或者治療呼吸系統(tǒng)疾病中的用途。

此外，盡管(7aR,2’S)-2-氧-氯吡格雷已經(jīng)很早被記載在諸多國內(nèi)外文獻中，但并未對其制備方法加以研究，因而缺少可工業(yè)化生產(chǎn)的制備工藝。所以，本發(fā)明還進一步研究并獲得了一種能夠制備高純度(7aR,2’S)-2-氧-氯吡格雷的方法。所得的(7aR,2’S)-2-氧-氯吡格雷組合物純度高，質(zhì)量穩(wěn)定，首先可作為預(yù)防或者治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物，尤其是祛痰藥物使用，另一方面，經(jīng)本發(fā)明研究證實，高純度的(7aR,2’S)-2-氧-氯吡格雷仍然具有抗血栓作用，所以還可以作為抗血栓藥物以及作為光學(xué)異構(gòu)體(7aS,2’S)-2-氧-氯吡格雷藥物的質(zhì)量檢測時的雜質(zhì)對照品使用。

發(fā)明內(nèi)容

基于前述，本發(fā)明首先提供了一種藥物組合物，所述組合物含有85％以上的式(I)的化合物或其鹽：

進一步地，本發(fā)明的藥物組合物含有90％以上的式(I)的化合物或其鹽。優(yōu)選的，所述組合物含有95％以上的式(I)的化合物或其鹽。更優(yōu)的，所述組合物含有98％以上的式(I)的化合物或其鹽。最優(yōu)地，所述組合物含有99％以上的式(I)的化合物或其鹽。

進一步地，本發(fā)明上述的藥物組合物，還含有選自式ⅡA、式ⅡB、式ⅡC、ⅡD、式ⅡE和式ⅡF中的一種或者幾種的化合物或其鹽。

進一步地，本發(fā)明上述的藥物組合物，其中，式ⅡA、式ⅡB、式ⅡC、ⅡD、式ⅡE和式ⅡF中的一種或者幾種化合物或其鹽的單獨含量或累計含量少于5％，優(yōu)選少于3％，更優(yōu)選少于1.5％，更優(yōu)選少于1％，進一步優(yōu)選少于0.8％，最優(yōu)選少于0.5％。