[發明專利]一種以脫氧膽酸為原料合成石膽酸的方法

在審

• 申請號: 201810856815.8
• 申請日: 2018-07-31
• 公開（公告）號: CN108840897A
• 公開（公告）日: 2018-11-20
• 發明（設計）人: 周于琦;沈丹丹;蔣全科;肖波;賴開智
• 申請（專利權）人: 重慶波克底科技開發有限責任公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00
• 代理公司: 北京元本知識產權代理事務所 11308
• 代理人: 黎昌莉

本發明屬于有機化學領域，涉及一種石膽酸的合成方法，具體涉及一種以脫氧膽酸為原料合成石膽酸的方法。本發明的合成方法采用脫氧膽酸為起始原料。經氧化后發生成腙反應，再經還原反應得到石膽酸。本發明的合成方法中起始原料廉價易得，合成步驟短，是一條全新的合成路線；其所需試劑易于保存、安全無毒，反應條件溫和、后處理簡單，能效和總收率高，適用于工業化生產。

技術領域

本發明屬于有機化學領域，涉及一種石膽酸的合成方法，具體涉及一種以脫氧膽酸為原料合成石膽酸的方法。

背景技術

石膽酸，又名3α-羥基-5β-膽烷酸，是一種次級膽酸，其結構如式(i)所示。研究表明石膽酸及其衍生物具有多種生理活性。蛋白絡氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)是人體內胰島素信號的負調控因子，是治療糖尿病的潛在靶標，石膽酸能明顯抑制PTP1B的活性，石膽酸可以選擇性殺成神經瘤細胞，而對正常細胞幾乎沒有毒性(Oncotarget2(10)(2011)761-782)；石膽酸氨基酸衍生物是EphA2拮抗劑，具有抗血管生成作用，可作為新穎的抗腫瘤試劑。

石膽酸主要提取自動物的膽汁，而人工合成路線鮮有報道，因此開發一條新穎、實用的合成路線很有必要。

目前有關石膽酸的合成報道很少。1940年報道了如下合成路線：以脫氧膽酸甲酯為起始原料，經3α-OH選擇性保護、12α-OH氧化成羰基、12-羰基與氨基脲縮合及還原、水解等步驟，合成石膽酸，總收率50％。

該合成路線中最后一步用到金屬鈉還原，危險系數較大，不利于工業化，且總收率偏低。

1946年另外一篇文獻報道了以脫氧膽酸為原始原料，經24-甲酯化、選擇性保護3α-OH、再保護12α-OH、然后選擇性脫除3α-OH保護基、水解、氫化，一共7步反應合成石膽酸(Journal of Biological Chemistry,1946,162,555-563)。反應路線如下：

該合成路線步驟偏長，總收率偏低，最后一步反應中使用了價格昂貴的PtO₂，限制了其工業化生產。

2017年一項發明專利公開了一種以鵝去氧膽酸為起始原料，經過7α-OH選擇性氧化、黃鳴龍還原合成石膽酸的方法。反應路線如下：

該合成路線總收率偏低，第二步反應所需溫度高、能效低，所需試劑水合肼為高毒類化合物不利于工業化生產。

因此需要開發一種合成步驟短、所需試劑安全無毒，且后處理簡單、總收率高，適用于工業化生產的一種石膽酸的合成方法。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的在于提供一種石膽酸的合成方法，該合成方法起始原料脫氧膽酸廉價易得，所需試劑安全無毒，合成步驟短，后處理簡單，總收率高，適用于工業化生產。

為實現上述目的，本發明的技術方案為：

一種石膽酸的合成方法，包括以下步驟：

1)以式I所示化合物為原料，在溶劑中與對甲苯磺酰肼化合物發生成腙反應得式Π所示化合物；

2)式Π所示化合物在溶劑中與還原劑發生反應，得式Ш所示化合物；

式I所示的化合物可以按常規方法由脫氧膽酸氧化得到。

本發明提供的合成方法起始原料廉價易得，合成步驟短，是一條全新的合成路線，先將廉價易得的起始原料脫氧膽酸氧化后與對甲苯磺酰肼發生成腙反應，再經還原反應得到石膽酸，本發明的方法中所需試劑安全無毒，反應條件溫和、后處理簡單，總收率高，適用于工業化生產。