[發(fā)明專利]衍生化HPLC法測定藥物或其中間體中疊氮化合物的方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201810852355.1 | 申請日： | 2018-07-30 |
| 公開（公告）號： | CN108982695A | 公開（公告）日： | 2018-12-11 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 王亞農(nóng);王美玉;孫浪;武婕 | 申請（專利權(quán)）人： | 蘇州諾衡生命科技有限公司 |
| 主分類號： | G01N30/02 | 分類號： | G01N30/02;G01N30/06 |
| 代理公司： | 南京蘇科專利代理有限責(zé)任公司 32102 | 代理人： | 蔣慧妮 |
| 地址： | 215123 江蘇省蘇州市蘇州工*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 疊氮化合物 衍生化反應(yīng) 合成 靈敏度 衍生化 專屬性 衍生化產(chǎn)物 衍生化試劑 柱前衍生化 氮化合物 疊氮化物 定量檢測 基質(zhì)干擾 殘留量 通用的 檢測 對疊 聯(lián)苯 酰氯 | ||
本發(fā)明提供了一種衍生化HPLC法測定藥物或其中間體中疊氮化合物的方法，首先在實驗溫度下，使用聯(lián)苯酰氯類衍生化試劑對疊氮化合物進行衍生化反應(yīng)5~60min，反應(yīng)液作為樣品進行檢測；以上述生成的衍生化反應(yīng)液作為樣品，利用HPLC?DAD法在220~300nm之間測定衍生化產(chǎn)物，從而實現(xiàn)對藥物或其合成中間體中疊氮化合物的定量檢測。本發(fā)明能夠避免藥物或合成中間體本身帶來的基質(zhì)干擾，建立一種靈敏度高、專屬性強、簡單通用的柱前衍生化方法繼而以HPLC方法測定藥物或其合成中間體中疊氮化物的殘留量，提高了疊氮化合物檢測方法的靈敏度和專屬性。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于藥物測定技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種衍生化HPLC法對藥物或其合成中間體中疊氮化物的分析檢測方法。
背景技術(shù)
隨著基因毒性雜質(zhì)法規(guī)的逐步健全，國家藥監(jiān)部門對基因毒性雜質(zhì)的監(jiān)管要求越來越高。近些年，在產(chǎn)品的上市申請中，由于基因毒性雜質(zhì)控制不合規(guī)而導(dǎo)致的缺陷越來越多。充分的基因毒性雜質(zhì)研究已經(jīng)成為產(chǎn)品能否成功上市的關(guān)鍵[1]?；蚨拘噪s質(zhì)可能會引起DNA突變、染色體斷裂或者DNA重組，這類雜質(zhì)還可能導(dǎo)致人類腫瘤的發(fā)生[2-4]。同時，基因毒性雜質(zhì)性質(zhì)活潑、穩(wěn)定性差，因此有必要建立專屬性強、靈敏度高的分析方法以監(jiān)測藥物中的基因毒性雜質(zhì)殘留。
疊氮化合物是常見的基因毒雜質(zhì)之一，同時也是藥物合成過程中的關(guān)鍵中間體，如頭孢哌酮鈉、頭孢孟多酯鈉、纈沙坦、坎地沙坦、齊多夫定等。該類化合物能夠抑制細胞色素氧化酶及多種酶的活性，并導(dǎo)致磷酸化及細胞呼吸的異常[5-6]，其主要急性毒作用是能夠引起血管張力極度降低，因此在藥物生產(chǎn)過程中必須嚴格控制藥物及其中間體疊氮化物的含量。
在各類分析方法中，HPLC法因其分離效能高、選擇性高、方法簡單、分析速度快等優(yōu)點成為實驗室、藥廠質(zhì)量控制的首選方法。但由于有些基因毒性雜質(zhì)紫外吸收較弱，檢測限度較低，用HPLC法直接檢測存在著缺陷與不足，無法達到所需的檢測目的。文獻中也有報道使用3，5-二硝基苯甲酰氯和DBA(炔)作為衍生化試劑輔以HPLC的方法測定疊氮化物[7-8]，但是該方法在實際應(yīng)用的過程中常常遇到兩個方面的問題：1)靈敏度不夠高，在對疊氮化物檢測限度要求比較低的情況下難以滿足需求；2)3，5-二硝基苯甲酰氯與疊氮化合物形成的衍生物有時與樣品中的其它成分極性比較相似，在HPLC中的保留時間也比較接近，檢測的結(jié)果受到干擾。
1.Snodin,D.J.,Elder,D.P.Genotoxic impurities part 1:general overview.
2.Benigni,R.,Bossa,C.Mechaisms of chemical carcinogenicity andmutagenicity:a review with implications for predictive toxicology[J].ChemRev,2011,111(4):2507-2536.
3.Sitaram,C.,Rupakula,R.B.Determination of alkyl methanesulfonates indoxazosin mesylate by gas chromatography mass spectrometer[J].Indian J PharmSci,2011,73(1):107-110.
4.Gricar,M.,Andrensek,S.Determination of azide impurity in sartansusing reversed-phase HPLC with UV detection[J].Journal of Pharmaceutical andBiomedical Analysis,2016,125:27–32.
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