[發(fā)明專利]兩親聚合物在制備口服藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810851888.8
• 申請日: 2018-07-30
• 公開（公告）號: CN109125260B
• 公開（公告）日: 2020-10-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王金鈴;屠鵬飛;李映;王曉暉;李軍;王莉芳
• 申請（專利權(quán)）人: 北京中醫(yī)藥大學(xué)
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K47/34;C08G65/332;C08G65/333
• 代理公司: 北京悅成知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11527
• 代理人: 高艷麗

本發(fā)明公開了一種兩親聚合物在制備口服藥物制劑中的應(yīng)用。該兩親聚合物以L?纈氨酸、L?苯丙氨酸修飾的聚乙二醇為親水端，維生素E琥珀酸酯為疏水端。采用該兩親聚合物構(gòu)建的納米膠束與腸上皮細(xì)胞的肽轉(zhuǎn)運體1特異性結(jié)合，促進(jìn)藥物口服吸收。本發(fā)明還公開了上述藥物制劑的制備方法，其工藝簡單，利于推廣應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種兩親聚合物在制備口服藥物中的應(yīng)用，尤其是一種氨基酸修飾的兩親聚合物在制備口服藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

口服給藥具有方便、安全、病人適應(yīng)性強(qiáng)等特點，非常適用于需要長期給藥的患者。但是，很多藥物的水溶性差，導(dǎo)致其口服吸收效果差，因而導(dǎo)致臨床療效低。

將藥物形成合適的制劑可以改善藥物溶解性，從而提高吸收效果。納米膠束是一種新型的制劑，其可以將疏水性藥物裝載于內(nèi)核中，從而提高藥物的溶解性和穩(wěn)定性，同時通過胞吞方式入胞而增加藥物的跨膜轉(zhuǎn)運效率，進(jìn)而提高藥物的吸收效果。但是，納米膠束在跨膜轉(zhuǎn)運過程中，受到小腸上皮細(xì)胞的挑戰(zhàn)，從而導(dǎo)致納米膠束的跨膜轉(zhuǎn)運效率受到限制。

轉(zhuǎn)運體靶向的納米給藥系統(tǒng)可以通過在納米載體表面修飾轉(zhuǎn)運體的特異性識別底物，然后通過與轉(zhuǎn)運體的識別和結(jié)合來增加納米給藥系統(tǒng)的攝取及跨膜轉(zhuǎn)運效率，進(jìn)而更高效地發(fā)揮納米膠束促進(jìn)藥物吸收作用。

CN105348506A公開了一種谷氨酸-TPGS共聚物修飾的脂質(zhì)體在疾病靶向傳遞中的應(yīng)用，以谷氨酸作為靶頭，疏水性的α-生育酚酯為與磷脂的錨釘部位。該專利文獻(xiàn)通過表面修飾的谷氨酸與血腦屏障和腫瘤細(xì)胞膜上高表達(dá)的大中性氨基酸轉(zhuǎn)運體1(LAT1)的相互作用來提高脂質(zhì)體的跨血腦屏障的能力及細(xì)胞攝取和抗腫瘤活性，所得脂質(zhì)體主要用于靜脈注射制劑。該專利文獻(xiàn)尚未教導(dǎo)一些氨基酸-TPGS共聚物可以用于口服給藥制劑。鑒于靜脈注射制劑與口服制劑存在諸多區(qū)別，并且口服制劑的藥物吸收需要經(jīng)過胃腸等多重障礙，因而二者并無可以借鑒的意義。

小腸上皮細(xì)胞的肽轉(zhuǎn)運體1(Peptide transporter 1，PepT1)具有一定的底物專屬性。CN105687135A公開了一類雜合型腫瘤靶向納米膠束，該膠束由聚合物1和聚合物2混合自組裝而得，聚合物1和聚合物2的親水端分別為L-纈氨酸-L-纈氨酸二肽、雷洛昔芬修飾的聚乙二醇嵌段，疏水端為多聚組氨酸或多聚丙氨酸。上述膠束給藥系統(tǒng)可以被PepT1、ER高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞選擇性攝取，并對該類腫瘤細(xì)胞顯現(xiàn)出選擇性細(xì)胞毒性，可應(yīng)用于制備腫瘤靶向治療藥物中。但是，上述聚合物1和聚合物2在PEG兩端分別連接L-纈氨酸-L-纈氨酸二肽(或雷洛昔芬修飾的聚乙二醇嵌段)以及多聚組氨酸(或多聚丙氨酸)，導(dǎo)致合成工藝較為復(fù)雜。上述聚合物1和聚合物2需要雜合才能獲得穩(wěn)定的膠束，進(jìn)一步增加了工藝難度。此外，該專利文獻(xiàn)報道所得納米膠束對正常人體細(xì)胞表現(xiàn)出低毒性，而對腫瘤細(xì)胞顯現(xiàn)出毒性，但是并沒有提及此類納米膠束可以促進(jìn)藥物口服吸收效果。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明的第一個目的在于提供一種兩親聚合物在制備口服藥物制劑中的應(yīng)用，其以簡單的工藝增加藥物在胃腸液中的穩(wěn)定性和腸上皮細(xì)胞攝取量，從而促進(jìn)口服吸收。

本發(fā)明的第二個目的在于提供一種腸上皮細(xì)胞的肽轉(zhuǎn)運體PepT1靶向藥物制劑的制備方法，其工藝簡單，促進(jìn)口服吸收效果明顯，利于推廣應(yīng)用。

一方面，本發(fā)明提供一種兩親聚合物在制備口服藥物制劑中的應(yīng)用，所述兩親聚合物具有如下結(jié)構(gòu)式：

式中，n＝22～100，R選自L-纈氨酸和L-苯丙氨酸中的一種或兩種。

根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用，優(yōu)選地，所述兩親聚合物以納米膠束的形式使用。

根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用，優(yōu)選地，所述藥物制劑為與腸上皮細(xì)胞的肽轉(zhuǎn)運體PepT1的特異性結(jié)合的靶向藥物制劑。

根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用，優(yōu)選地，n＝41～60，R為L-苯丙氨酸。