[發明專利]一種制備貝西福韋的方法

有效

• 申請號: 201810843400.7
• 申請日: 2018-07-27
• 公開（公告）號: CN108997429B
• 公開（公告）日: 2020-10-30
• 發明（設計）人: 郭忠武;郝玲花;仲伯華;鄭俊霞
• 申請（專利權）人: 廣州粵美醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;C07F9/40
• 代理公司: 北京君恒知識產權代理有限公司 11466
• 代理人: 黃啟行

本發明涉及一種制備P?[[[1?[(2?氨基?9H?嘌呤?9?基)甲基]環丙基]氧基]甲基]?磷酸(貝西福韋，Besifovir)的方法，包括：1)使下式(1)的化合物與叔丁基二苯基氯硅烷反應制備下式(2)，2)式(2)化合物與乙基溴化鎂反應制備固體形式的下式(3)，3)式(3)化合物在叔丁醇鋰作為堿的條件下與對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯反應制備下式(23)，4)式(23)化合物經氟化銨水解制備下式(24)，5)式(24)化合物與下式(28)化合物反應制備固體形式的下式(22)，6)式(22)化合物在催化劑和供氫體的條件下還原脫氯制備固體形式的下式(25)，7)式(25)化合物經三甲基溴硅烷水解制備下式(9)的貝西福韋，此方法原料及中間物料廉價易得，成本低，收率高，條件溫和，安全性好。

技術領域：

本發明涉及一種制備P-[[[1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]環丙基]氧基]甲基]-磷酸(貝西福韋，Besifovir)的方法，本發明還涉及新的中間體。

背景技術：

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒引起的，可通過血液傳播，母嬰傳播，性傳播，皮膚粘膜破損傳播。目前治療慢性乙肝的藥物可以分為核苷類似物和免疫抑制劑。核苷類抗乙肝病毒藥物主要作用機制是抑制HBV病毒聚合酶的活性，通過競爭抑制作用阻止內源性核苷酸參與HBV DNA復制，無法完全殺死乙肝病毒，因此抗乙肝病毒藥物易具有停藥反跳和易出現耐藥的副作用，同時也會造成病人負擔長時間的治療。因此在當前慢性乙型肝炎治療中，迫切需要新的藥物解決這些問題。

貝西福韋酯是一種新型口服核苷類似物抗病毒藥物，細胞水平的研究表明其腎毒性是阿德福韋酯的1/45，臨床試驗表明，該藥抑制HBV活性是阿德福韋酯的100倍，而且具有良好的安全性，無明顯的不良反應。而貝西福韋是目前合成貝西福韋酯的關鍵中間體，關于該化合物的制備，目前已公開了四種合成路線：

路線一(專利文獻CN1487949A):

該路線中由化合物3制備化合物4的過程中使用了價格昂貴的溴甲基膦酸二異丙酯，同時由化合物6制備化合物7的過程中會生成雜質Ⅰ和雜質Ⅱ，純化困難。

路線二(專利文獻CN101061128B)：

該路線中，由化合物1制備化合物5的過程中，采用了另外一種羥基保護試劑三苯甲基氯，之后的步驟與路線一一致。路線一存在的問題依然存在。

路線三(專利文獻WO2005058926A1)：

該路線通過重構嘌呤環的方法能夠避免雜質Ⅰ和雜質Ⅱ的生成，但該路線采用了極易爆炸的疊氮鈉，存在安全隱患；同時在由化合物14制備化合物15時采用了價格昂貴的2,5-二氨基-4,6-二氯嘧啶，增加了實驗成本。

路線四(專利文獻CN106432330A):

該路線相對路線三避免了疊氮鈉的使用，但還是采用了價格昂貴的2,5-二氨基-4,6-二氯嘧啶，增加了實驗成本。

發明內容：

本發明對現有技術進行了優化，采用了新的方法降低了純化難度，提高了產率，降低了成本。

因此，本發明的一個目的在于提供一種制備貝西福韋的新的方法。

本發明的另一個目的是提供在制備貝西福韋的過程中得到的新的中間體。

本發明提供的一種制備貝西福韋的新的方法的合成路線如下所示：