[發明專利]Meridianin類衍生物及其制備和在防治植物病毒病菌病中的應用

有效

• 申請號: 201810841186.1
• 申請日: 2018-07-26
• 公開（公告）號: CN110759892B
• 公開（公告）日: 2022-09-13
• 發明（設計）人: 汪清民;王茲穩;董吉;劉玉秀;宋紅健;李永強
• 申請（專利權）人: 南開大學
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;C07D403/14;C07D409/14;A01N43/54;A01P1/00;A01P3/00
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本發明涉及meridianin類衍生物I及其制備方法和在防治植物病毒病菌病中的應用。本發明的meridianin類衍生物I顯示出特別優異的抗植物病毒活性，能很好地抑制煙草花葉病毒(TMV)，該類化合物同時表現出一定的抗植物病菌活性。

技術領域

本發明涉及meridianin類衍生物及其制備和在防治植物病毒病菌病中的應用，屬于農業防護技術領域。

背景技術

海洋是地球上最大的資源寶庫，其獨特的海洋環境(高鹽、高壓、缺氧、低(恒)溫、低(無)光照)產生了生物活性多樣、結構豐富的海洋天然產物。到目前為止，已發現海洋生物來源的天然產物超過2.5萬種，并且這一數目還在以平均每年1000種的數量增長(Nat.Prod.Rep.2014，31，160-258.；Nat.Prod.Rep.2017，34，235-294.)。在醫藥領域，許多海洋天然產物展現出了優異的抗腫瘤、抗菌、抗病毒、抗心血管疾病等藥用活性(承德醫學院學報 2017，34，332-336.)；在農用活性方面，也表現出殺蟲、除草、抗農業病菌的作用(J.Agric.Food Chem.2003，51，2246-2252.)。因此，從海洋天然產物中發現活性先導化合物已經成為眾多科學家們的研究熱點。

Meridianin類生物堿是一類從海洋生物中發現并分離得到的天然產物。1998年，Palermo 課題組(J.Nat.Prod.1998，61，1130-1132.)報道了從南喬治亞島被囊動物Aplidium meridianum 中分離得到5個新型吲哚類生物堿meridianins A-E(結構式一)。Meridianins B-E表現出對LMM3 (murine mamarian adenocarcinoma cell line)的細胞毒性，IC₅₀值依次為11.4，9.3，33.9，11.1 μM。

2000年，Yang課題組(Heterocycles，2000，53，1489-1498.)報道了以對甲苯磺酰基保護的 6-溴吲哚為原料經四步以39％的總收率首次合成了生物堿meridianin D(反應式一)。首先在吲哚3位溴代，然后在正丁基鋰的作用下引入硼酸，最后經過一步關鍵的Suzuki偶聯反應再脫去保護基得到meridianin D。該方法步驟簡短，收率較優，但是所用試劑毒性大且危險性高，不易操作。

2001年，Molina課題組(Tetrahedron，2001，57，2355-2363.)以5位或6位溴代的吲哚為原料經四步以總收率分別為43％和51％完成了meridianins C、D的全合成(反應式二)。首先用對甲苯磺酰基對吲哚的N進行保護，再在吲哚三位引入乙酰基，然后與 DMF-DMA縮合生成烯胺酮，最后進行一步Bredereck環化，生成meridianins骨架。該方法操作步驟短，收率高，所用試劑都易得，操作簡單。

2003年，Palermo課題組(Chem.Pharm.Bull.2003，51，975-977.)完成了吲哚2位含有 2-氨基嘧啶的meridianins異構體的合成。經過六步以總收率分別為26％和19％合成了iso-meridianin G和C(反應式三)。反應首先在叔丁氧羰基保護的氨基嘧啶的4位引入乙酰基，再與芳基肼縮合形成腙，最后通過Fischer環化形成吲哚環，并脫掉保護基。

2004年，Meijer課題組(Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，1703-1707.)發現meridianin 類生物堿是一些蛋白質激酶(CDK1，GSK3，和蛋白質激酶A)的有效抑制劑。其中meridianin E對CDK1(周期蛋白依賴性激酶)抑制效果最好，IC₅₀值為0.18μM(表1)。

表1 Meridianins類生物堿對CDK1的抑制活性