[發明專利]來那替尼馬來酸鹽晶型C的制備方法以及來那替尼馬來酸鹽晶型C

在審

• 申請號: 201810840250.4
• 申請日: 2018-07-27
• 公開（公告）號: CN109053683A
• 公開（公告）日: 2018-12-21
• 發明（設計）人: 陳敏華;張炎鋒;陳宇浩;楊朝惠
• 申請（專利權）人: 蘇州晶云藥物科技股份有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 北京林達劉知識產權代理事務所(普通合伙) 11277
• 代理人: 劉新宇;李茂家

本發明涉及一種來那替尼馬來酸鹽晶型C的制備方法以及來那替尼馬來酸鹽晶型C。包括形成溶解于二元溶劑中的來那替尼馬來酸鹽溶液的步驟，所述二元溶劑由水和與水互溶的有機溶劑組成；包括將所述來那替尼馬來酸鹽溶液與作為晶種的來那替尼馬來酸鹽晶型C以及反溶劑混合的步驟；包括經熟化得到沉淀的步驟。該方法收率高，工藝過程穩定易控。該方法獲得的那替尼馬來酸鹽晶型C，純度高，結晶度高，結晶形態好，不易黏結，流動性好，利于后續制劑加工。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種用于制備來那替尼馬來酸鹽晶型C的新方法。

背景技術

乳腺癌是全球最常見的導致女性死亡的癌癥之一。目前，除手術治療外，化療仍是乳腺癌全身治療的重要手段，但總生存期短、復發快嚴重影響著乳腺癌的治療效果。隨著分子生物學在腫瘤研究中的深入，新型靶向抗腫瘤藥物已成為當前抗癌研究的熱點，并在乳腺癌的治療中取得了一定的進展。

來那替尼(Neratinib)是彪馬生物技術公司(Puma)從輝瑞獲得開發許可的抗乳腺癌藥物，于2017年7月17日獲得FDA批準上市。來那替尼的化學名稱為(2E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(以下稱“化合物(I)”)，其結構如下圖所示：

CN101918390B公開了化合物(I)的多種鹽與馬來酸鹽的三種晶型，其中：晶型III是部分水合物，其實際上為包括晶型I和晶型II的混晶，并非優勢晶型，不適合開發成藥物制劑；該專利中披露，晶型I是無水物，但其在空氣中易吸水而轉化成晶型II，不利于長期儲存，也不適合開發成藥物制劑；該專利中還披露晶型II在空氣干燥條件下也會轉化成晶型I。CN107428727A公開了化合物(I)馬來酸鹽的三種晶型：晶型A、晶型B和晶型C，其中：晶型A與晶型B為三馬來酸鹽，晶型C為單馬來酸鹽晶型。單馬來酸鹽晶型C相較于CN101918390B中的晶型II具有更高的溶解度，有利于提高藥效與安全性。

然而，CN107428727A中晶型C的制備方法使用了硝基甲烷、二氯甲烷等ICHQ3C《雜質：殘余溶劑的指導原則》中規定的第二類有機溶劑。這些有機溶劑雖無遺傳毒性，但卻有動物致癌性或不可逆的神經毒性。為避免對人體產生潛在的不良反應，制備過程需盡量避免此類溶劑的使用。另外，通過該方法制得的晶型C的純度及結晶度較低，晶體顆粒較小，易黏結，流動性較差，且方法的收率較低。

發明內容

發明要解決的問題

本發明提供一種來那替尼馬來酸鹽晶型C的制備方法，該方法更加安全、高效、重復性好、可控，且產品的純度高，結晶度高，結晶形態好，不易黏結，流動性好，利于后續制劑加工。本發明還提供高純度、高結晶度的來那替尼馬來酸鹽晶型C。

用于解決問題的方案

本發明的第一個方面是提供一種來那替尼馬來酸鹽晶型C的制備方法，包括以下步驟：

1)形成溶解于二元溶劑中的來那替尼馬來酸鹽溶液的步驟，所述二元溶劑由水和與水互溶的有機溶劑組成；

2)將步驟1)所得溶液與作為晶種的來那替尼馬來酸鹽晶型C以及反溶劑混合的步驟；

3)經熟化得到沉淀的步驟。

優選地，步驟1)中所述有機溶劑包括C3-5的酮類、C1-4的醇類、乙腈或四氫呋喃。

進一步優選地，步驟1)中所述有機溶劑為丙酮、正丙醇、乙醇、乙腈或四氫呋喃；所述二元溶劑中的水與有機溶劑的體積比為1:1-30。

優選地，步驟1)中所述來那替尼馬來酸鹽與所述二元溶劑的質量體積比為1mg:0.01-0.20mL。