[發明專利]一種水相中綠色高效合成阿齊沙坦的方法

有效

• 申請號: 201810839102.0
• 申請日: 2018-07-27
• 公開（公告）號: CN108947993B
• 公開（公告）日: 2020-04-28
• 發明（設計）人: 李正義;殷樂;劉大偉;肖唐鑫;孫小強
• 申請（專利權）人: 常州大學
• 主分類號: C07D413/10
• 分類號: C07D413/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種水相中綠色高效合成阿齊沙坦的方法，屬于醫藥領域。本發明以水作為溶劑，1?[(2'?(羥基脒基)[1,1?聯苯基]?4?基)甲基]?2?乙氧基?1H?苯并咪唑?7?甲酸甲酯與羰基化試劑為起始原料，堿作用下一步反應合成阿齊沙坦，將酯化、環化、水解三步反應簡化為一步，極大地縮短了反應時間，提高了反應收率，且產品純度高。以水作為反應溶劑，克服了現有技術中有機溶劑毒性大、生產不安全等缺陷，為阿齊沙坦的合成提供一種簡單有效的綠色合成方法。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，特別涉及一種水相中綠色高效合成阿齊沙坦的方法。

背景技術

阿齊沙坦(Azilsartan)，化學名：2-乙氧基-1-[[2′-(4，5-二氫-5-氧代-1，2，4-惡二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸，結構式如下：

它是日本武田公司研發的新一代血管緊張素II受體拮抗劑，與市面上其他沙坦類抗高血壓藥物相比，阿齊沙坦的治療效果更好，副作用更低。

現有技術中合成阿齊沙坦原料藥的方法，主要有兩種，分別為氯甲酸酯環化法和羰基環化法。兩種合成途徑都是以1-[(2′-氰基聯苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯為起始原料，經過肟化，環化，水解步驟制備目標產品。

氯甲酸酯環化法：氯甲酸酯分步環化法制備阿齊沙坦是由日本武田制藥公司最早開發的合成路線(CN 1040755C、US 5243054、US 5583141、EP 0520423)，同時，也是最經典的合成方法。以1-[(2′-氰基聯苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯與鹽酸羥胺反應制備得偕胺肟中間體，再與氯甲酸乙酯反應得到O-酰基化中間體，接下來發生分子內環化得到惡二唑中間體，最后在堿性條件下經過水解得到目標產物阿齊沙坦。該方法合成路線復雜、工藝周期較長，合成阿齊沙坦總收率僅為17％，且溶劑為有機溶劑毒性較大。其反應路線如下所示(Scheme 1)：

羰基環化法：北京科萊博醫藥開發有限責任公司申請專利(CN 102731491 B)，公開了一種羰基環化法制備惡二唑中間體的方法。該方法如反應路線如下所示(Scheme 2)，N，N′-羰基二咪唑或者雙(三氯甲基)碳酸酯發生縮合環化反應得到惡二唑中間體，雖然惡二唑中間體的收率有所提高(81％)，但采用四氫呋喃作為溶劑，對環境不友好，不符合綠色化學的原則。

目前現有的合成阿齊沙坦的方法收率都比較低，且對環境污染較嚴重，由于阿齊沙坦在抗高血壓藥物方面起著舉足輕重的作用，所以迫切需要開發一種收率較高，純度較好的綠色合成阿齊沙坦的新方法。

發明內容

鑒于以上路線的各種不足，本發明的目的是提供水相中綠色、高效合成阿齊沙坦的新路線，以水作溶劑，通過一步反應，得到高收率的阿齊沙坦。本發明克服現有技術中缺點，具有路線短，溶劑綠色環保，產物收率高，純度好等特點。

本發明的合成路線如下：

阿齊沙坦的合成具體操作步驟如下：

以水作為溶劑，1-[(2′-(羥基脒基)[1，1-聯苯基]-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯與羰基化試劑為原料，攪拌均勻，加入堿性試劑，100℃回流反應1～5h，反應結束，冷卻靜置，過濾，用1mol/L稀HCl酸化濾液至pH為3～4，抽濾，收集濾餅，用溶劑進行重結晶，最終得到目標產物阿齊沙坦。

其中所述的羰基化試劑為氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丙酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸苯酯中的一種。