[發(fā)明專利]一種鹽酸頭孢替安的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810827308.1
• 申請(qǐng)日: 2018-07-25
• 公開（公告）號(hào): CN108727411A
• 公開（公告）日: 2018-11-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 于永宏;劉明;張義勛
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海上藥新亞藥業(yè)有限公司;遼寧美亞制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D501/36
• 分類號(hào): C07D501/36;C07D501/06
• 代理公司: 上海精晟知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31253
• 代理人: 杜蔚瓊

本發(fā)明提供了一種鹽酸頭孢替安的制備方法，其特征在于：以碳酸二甲酯為溶劑的條件下，采用三氟化硼絡(luò)合物催化7?氨基頭孢烷酸與1?(2?二甲基氨基乙基)?1H?5?巰基四氮唑的縮合反應(yīng)后，不經(jīng)結(jié)晶分離，再以純水為反應(yīng)溶劑與氨基噻唑乙酰氯鹽酸鹽縮合成頭孢替安，頭孢替安經(jīng)鹽酸酸化結(jié)晶后得到鹽酸頭孢替安。本明中所使用的溶媒均可以回收套用，大大減少了環(huán)保壓力，環(huán)境污染小，在降低成本的同時(shí)提高了鹽酸頭孢替安的指標(biāo)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機(jī)合成領(lǐng)域，具體地，涉及一種抗菌藥物頭孢替安的一種新的制備方法。

背景技術(shù)

鹽酸頭孢替安化學(xué)名稱：7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]-[3-[[[(N,N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫雜-1-氮氧雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸]二鹽酸鹽為第二代注射用頭孢抗菌類抗菌藥。

目前該品種技術(shù)主要是7-氨基頭孢烷酸與1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-5-巰基四氮唑(MTZ)在乙腈溶媒中，用三氟化硼絡(luò)合物催化合成7-ACMT，然后加入甲醇等溶媒，滴加三乙胺調(diào)節(jié)pH結(jié)晶，離心分離得到7-ACMT固體，該固體在一種或多種混合溶劑中與ATC.HCL縮合得到頭孢替安，再酸化結(jié)晶離心分離得到鹽酸頭孢替安粗品。

上述反應(yīng)過程復(fù)雜，需多次提純處理，且其反應(yīng)程度差，產(chǎn)率低，而且得到產(chǎn)品色級(jí)偏高，雜質(zhì)偏高，并不利于后續(xù)的生產(chǎn)、研究和利用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的在于克服上述技術(shù)中存在的不足之處，采用綠色環(huán)保溶劑碳酸二甲酯來合成頭孢替安中間體7-ACMT，并以純水為溶劑合成頭孢替安粗品。發(fā)明中所使用的溶媒均可以回收套用，大大減少了環(huán)保壓力，環(huán)境污染小，在降低成本的同時(shí)提高了鹽酸頭孢替安的質(zhì)量。

為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供的一種鹽酸頭孢替安的制備方法，其特征在于：以碳酸二甲酯為溶劑的條件下，采用三氟化硼絡(luò)合物催化7-氨基頭孢烷酸與1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-5-巰基四氮唑的縮合反應(yīng)后，不經(jīng)結(jié)晶分離，再以純水為反應(yīng)溶劑與氨基噻唑乙酰氯鹽酸鹽縮合成頭孢替安，頭孢替安經(jīng)鹽酸酸化結(jié)晶后得到鹽酸頭孢替安。

進(jìn)一步地，本發(fā)明提供的一種鹽酸頭孢替安的制備方法，還具有這樣的特點(diǎn)：即、上述三氟化硼絡(luò)合物選自三氟化硼乙腈絡(luò)合物、三氟化硼碳酸二甲酯絡(luò)合物、三氟化硼氨基乙基絡(luò)合物。

進(jìn)一步地，本發(fā)明提供的一種鹽酸頭孢替安的制備方法，還具有這樣的特點(diǎn)：即、具體工藝步驟如下所示：

S1.于碳酸二甲酯中，加入三氟化硼絡(luò)合物、7-氨基頭孢烷酸與1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-5-巰基四氮唑后，在酸的作用下，于20-50℃的溫度下反應(yīng)0.5-5小時(shí)，經(jīng)水淬滅反應(yīng)后，萃取提取水相(即、3-[[[(N,N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1H-氮雜

雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧的反應(yīng)液)；具體反應(yīng)方程式如下所示：

S2.保持水相10℃以下的溫度下，調(diào)節(jié)體系pH為弱堿性，添加氨基噻唑乙酰氯鹽酸鹽后，控制反應(yīng)溫度為5℃以下的溫度下，反應(yīng)0.5-5小時(shí)，經(jīng)鹽酸化處理后獲得目標(biāo)產(chǎn)物。具體反應(yīng)方程式如下所示：

進(jìn)一步地，本發(fā)明提供的一種鹽酸頭孢替安的制備方法，還具有這樣的特點(diǎn)：即、上述7-氨基頭孢烷酸與1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-5-巰基四氮唑的摩爾比為1:0.85-1.25；其反應(yīng)的質(zhì)量百分比濃度為10-35％。

上述三氟化硼絡(luò)合物的用量為7-氨基頭孢烷酸與1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-5-巰基四氮唑總重量的0.01-15％。