[發明專利]治療自身性免疫疾病的疫苗佐劑及其應用

在審

• 申請號: 201810824853.5
• 申請日: 2018-07-25
• 公開（公告）號: CN108853492A
• 公開（公告）日: 2018-11-23
• 發明（設計）人: 李宸;楊靜宜;馮丹丹;孔德領
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院生物醫學工程研究所
• 主分類號: A61K39/39
• 分類號: A61K39/39;A61K9/50;A61K47/34;A61K39/00;A61P3/10;A61P37/04
• 代理公司: 北京酷愛智慧知識產權代理有限公司 11514
• 代理人: 占麗君

本發明涉及一種治療自身性免疫疾病的疫苗佐劑及其應用，具體公開了聚乳酸?羥基乙酸共聚物作為疫苗佐劑在制備治療自身性免疫疾病的藥物中的應用。本發明將聚乳酸?羥基乙酸共聚物制成微球，并負載胰島素B鏈多肽B9?23作為效應抗原，通過皮下注射，可輔助抗原功能，起到免疫佐劑作用，降低小鼠體內自抗體滴度，從而更有效地輔助抗原激活體內調節性T細胞增殖及其功能，誘導免疫耐受，從而有效防止或延緩1型糖尿病發?。徊⑶?，鑒于1型糖尿病屬于自身性免疫疾病，聚乳酸?羥基乙酸共聚物也可作為佐劑，用于其他自身性免疫疾病。

技術領域

本發明涉及自身性免疫疾病藥物技術領域，具體涉及一種治療自身性免疫疾病的疫苗佐劑及其應用。

背景技術

自身性免疫疾病主要包括類風濕性關節炎、自身免疫性糖尿病(也稱為1型糖尿病)、自身免疫性腦脊髓炎(多發性硬化)和紅斑狼瘡。其具體發病原因至今不明，但通常是機體對于自身正常組織有非正常的免疫排斥反應，即免疫不耐受引發的。如果可以通過一定手段使機體對這些自身抗原產生免疫耐受作用，避免自抗體的生成及T細胞對這些抗原的時別及攻擊，就可以糾正免疫細胞對自體含抗原組織的攻擊。

以1型糖尿病為例，1型糖尿病是由于自身的免疫細胞在自身發育過程中陰性選擇時發生障礙，導致自身抗原具有活化自體T細胞的作用，這些被活化的T細胞進而可對自體特異性抗原進行攻擊?，F被證明有可能觸發1型糖尿病的多種自身抗原包括：β細胞釋放的胰島素或者前胰島素、谷氨酸脫羧酶、一種B細胞特異性的蛋白脫羧酶、熱休克蛋白65的P227段多肽、鋅轉運體Znt8等。1型糖尿病正是一種由自體活化的T細胞對體內分泌胰島素的胰島β細胞攻擊而導致的自身免疫性疾病。現在治療1型糖尿病的主要手段是注射外源性胰島素，然而該方法只能夠補充胰島素的不足，卻無法更正體內免疫細胞對胰島細胞的破壞，因而不能根治或預防1型糖尿病的發生。另外，糖尿病人傷口本來不易愈合，頻繁注射胰島素和血糖監測對機體造成嚴重損傷，而且胰島素用量難以精確調整，很容易造成低血糖的風險，且仍不能完全避免血糖升高造成的大血管和微血管并發癥的發生。

免疫佐劑作為疫苗的重要組成部分，尤其是針對免疫原性較弱的抗原疫苗，其研究需求尤其迫切。佐劑不僅可以增強免疫反應的強度和速度以提高疫苗效率，減少抗原用量，降低疫苗生產成本，還可以使臨床疫苗治療過程簡單化，降低患者的治療費用。目前，將抗原與佐劑同時應用時新型疫苗的發展趨勢，例如剛剛被美國FDA(Food and DrugAdministration)批轉的Dynavax公司生產的HEPLISA V-B疫苗是將乙肝表面抗原與Dynavax專有佐劑Toll樣受體9(TLR 9)激動劑相結合制成的承認乙肝疫苗。葛蘭素史克公司的宮頸癌疫苗Cervarix和乙型肝炎疫苗Fendrix則是用新型佐劑系統AS04(含MPL的鋁佐劑)制備而成。已有多項研究表明將抗原與多種佐劑及組合佐劑(如免疫刺激復合物ISCOMs、佐劑系統AS或三聯佐劑組合體等)聯合應用可以大大提高疫苗的療效，具有免疫協同效應。

聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)是一種高分子聚合物，是被FDA認可的用于人類治療的藥用輔料，具有生物降解性和生物相容性，PLGA通過兩種不同單體羥基乙酸和乳酸的環狀二聚體的開環共聚合而合成。研究報道顯示PLGA納米顆粒載體能增強體內的遞送和蛋白質保護，體外研究證明其能增加細胞攝取和蛋白質的內化。研究表明基于PLGA的納米聚合物載體是有效和安全地活性分子進入人的良好的運輸候選物。此外，調查其炎癥譜結果表明PLGA納米顆粒在體外和體內具有低的炎癥效應。

現有1型糖尿病治療方式，如胰島移植、體外注射胰島素，均無法有效的預防糖尿病發病。作為自身性免疫疾病，現有治療手段采用的治療藥物中沒有一種可通過調控免疫系統預防或治療1型糖尿病發病。

發明內容