[發明專利]一種制備甲硝唑陰道凝膠的方法

在審

• 申請號: 201810821519.4
• 申請日: 2018-07-24
• 公開（公告）號: CN108853004A
• 公開（公告）日: 2018-11-23
• 發明（設計）人: 凌勇根;白璐;劉逆夫;龔云;李伏君;袁莉;張英帥
• 申請（專利權）人: 株洲千金藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K47/32;A61K31/4164;A61P15/02;A61P31/04
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 王文君;郭奧博

本發明涉及一種制備甲硝唑陰道凝膠的方法，該方法包括如下步驟：(1)將依地酸二鈉與水混合，再加入卡波姆974P，充分溶脹后進行真空均質乳化，得凝膠基質；(2)調節所述凝膠基質的pH值為4.0～4.5，得空白凝膠；(3)將對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯以質量比2～6:1混合加入丙二醇中，得丙二醇溶液；將所述丙二醇溶液與水混合，加入甲硝唑充分溶解，再與所述空白凝膠充分混合，即得。本發明提供的方案對制備甲硝唑陰道凝膠制備工藝、原料添加順序以及混合方式進行優化，尤其是用卡波姆974P代替現有技術常用的卡波姆934P，確保更換輔料后藥品療效性能不減，且安全性更高。

技術領域

本發明涉及婦科疾病治療及相關藥物領域，具體涉及一種制備甲硝唑陰道凝膠的方法。

背景技術

細菌性陰道炎(BV)是一種由陰道加特納菌和一些厭氧菌的混合感染，導致陰道內微生態平衡失調，引起的陰道分泌物增多，白帶有魚腥臭味及外陰瘙癢灼熱的綜合征?？煞譃槭妊獥U菌性陰道炎、棒狀桿菌陰道炎、厭氧菌性陰道病炎、加特納菌性陰道炎等。

甲硝唑作為細菌性陰道病的最常用藥物，臨床接受程度很高；《2010年美國疾病控制中心陰道炎治療指南》和中華醫學會擬定的《細菌性陰道病診治指南(草案)》首選方案均為甲硝唑；但口服或注射制劑副作用大，容易產生過敏性休克和神經系統疾病，患者耐受性差。制成外用的制劑則可使藥物主要在用藥的局部作用，藥物動力學研究顯示采用陰道凝膠制劑的患者甲硝唑血清濃度僅為口服制劑的2％，副作用小，療效優于口服制劑，患者耐受性大大提高。

然而，現有的甲硝唑外用制劑在貯藏和使用過程中容易發生微生物污染，且安全性不夠理想。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的缺陷，提供一種制備甲硝唑陰道凝膠的方法。本發明提供的方案對制備甲硝唑陰道凝膠制備工藝、原料添加順序以及混合方式進行優化，尤其是用卡波姆974P代替現有技術常用的卡波姆934P，確保更換輔料后藥品療效性能不減，且安全性更高。本發明所述卡波姆974P或卡波姆934P中的“P”是指該輔料為可口服的輔料。

具體而言，本發明提供的方法包括如下步驟：

(1)將依地酸二鈉與水混合，再加入卡波姆974P，充分溶脹后進行真空均質乳化，得凝膠基質；

(2)調節所述凝膠基質的pH值為4.0～4.5，得空白凝膠；

(3)將對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯以質量比2～6:1混合加入丙二醇中，得丙二醇溶液；將所述丙二醇溶液與水混合，加入甲硝唑充分溶解，再與所述空白凝膠充分混合，即得。

本發明用卡波姆974P代替現有技術常用的卡波姆934P，并且進行充分溶脹，由于卡波姆934P是用的苯作為溶劑的工藝生產的，容易產出溶劑殘留，苯毒性大致癌，而974p則是用無苯溶劑工藝生產的；本發明提供的配方不僅更符合藥典及相關規定的要求，而且通過與其它組分的協同作用，可以確保凝膠透皮吸收性能以及療效性能不減的情況下，安全性更高。

本發明提供的方法需要對所述凝膠基質的pH值進行調節。具體而言，本發明選擇在獲得凝膠基質后即調節pH值，優選加入氫氧化鈉使pH值達到4.0～4.5，得到空白凝膠，可以確保含各組分與空白凝膠均質攪拌時，保持最佳的穩定狀態，從而確保終產物經過長期放置后仍具有良好的抗菌效果以及優異的透皮吸收性能。

本發明通過大量實踐發現，將甲硝唑、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯以及丙二醇合用，羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯的質量比在上述特定范圍內，且采用卡波姆974P時，可以確保凝膠透皮吸收性能以及療效性能不減的情況下，安全性更高。

為了確保各組分充分溶解，尤其是確保各組分與凝膠基質混合時能夠均勻分散，本發明優選將對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯混合加入丙二醇中時，加熱至45～55℃充分溶解。本發明還優選將所述丙二醇溶液與45～55℃的水混合，加入甲硝唑后在45～55℃下溶解。