[發明專利]一種索瑪魯肽的合成方法

有效

• 申請號: 201810820144.X
• 申請日: 2018-07-24
• 公開（公告）號: CN108676087B
• 公開（公告）日: 2020-06-30
• 發明（設計）人: 趙呈青;谷海濤;施國強;王蔡典;玄其存
• 申請（專利權）人: 江蘇諾泰澳賽諾生物制藥股份有限公司;杭州諾泰澳賽諾醫藥技術開發有限公司
• 主分類號: C07K14/605
• 分類號: C07K14/605;C07K1/06;C07K1/04
• 代理公司: 連云港潤知專利代理事務所 32255
• 代理人: 劉喜蓮

本發明公開了一種索瑪魯肽的合成方法，包括如下步驟：步驟一，制備Fmoc?Gly?Wang樹脂；步驟二，將Fmoc?Gly?Wang樹脂、保護氨基酸、十八烷二酸(OtBu)?γ?Glu?OtBu?PEG?PEG?OH作為原料，制備全保護肽樹脂，全保護肽樹脂包含Depsipeptide Units結構；步驟三，將所述肽樹脂進行TFA裂解，得到粗肽；步驟四，將步驟三得到的粗肽溶解調PH，經過酯鍵轉酰胺鍵反應后得到索瑪魯肽粗品；本方法引入Depsipeptide Units解決索瑪魯肽困難序列合成問題，再通過酯鍵轉酰胺鍵反應得到目標產物；本發明的合成方法提高了粗肽的純度和收率，有利于下游純化，適合于工業化生產。

技術領域

本發明涉及多肽合成領域，特別涉及一種索瑪魯肽的合成方法。

背景技術

中文名：索瑪魯肽

英文名：Sermaglutide

肽序列為：

H-His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys(Octadecanedioic-γ-Glu-PEG2-PEG2)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH；

索瑪魯肽由丹麥諾和諾德公司開發的新型長效GLP-1類似物，從氨基酸序列上看，肽序2位為非天然氨基酸氨基異丁酸，肽序20位的Lys側鏈氨基經過了PEG、γ-Glu和十八烷二酸的修飾。與索瑪魯肽相比，修飾后的索瑪魯肽親水性增強，抑制DPP-4酶的水解，延長生物半衰期，長效降低血糖，促進胰島細胞再生，延長胃排空等多種作用，應用前景廣泛。

Depsipeptide Units是一種脂肽結構單元，在公開號為：EP1642921A1的專利里已有描述。

CN201511027176的專利公開了索瑪魯肽的制備方法，固相逐一合成索瑪魯肽直鏈肽，合成側鏈修飾基團，脫去Lys的保護基，并偶聯側鏈修飾基團，最終裂解得到該多肽產物。該方法采用氨基酸逐個偶聯的方式，隨著直鏈肽的延長，大量的疏水性保護基團加劇了分子間的締合作用，部分活性基團被包裹其中，直連肽的偶聯會異常困難，工藝中產生不易除去的缺陷肽，增加投料和延長時間無法從根本上解決問題。

CN201610926972的專利公開了一種合成索瑪魯肽的固相合成方法，同樣采用的是逐一偶聯的辦法。

因此，本領域迫切需要提供一種索瑪魯肽的合成方法，以解決現有索瑪魯肽合成過程中存在，純度和收率低，成本昂貴，操作步驟繁瑣，廢液過量的問題；本發明解決這些問題。

發明內容

為解決現有技術的不足，本發明的目的在于提供一種索瑪魯肽的合成方法，本方法引入Depsipeptide Units解決索瑪魯肽困難序列合成問題，再通過酯鍵轉酰胺鍵反應得到目標產物；本發明的合成方法提高了粗肽的純度和收率，有利于下游純化，適合于工業化生產。

為了實現上述目標，本發明采用如下的技術方案：

一種索瑪魯肽的合成方法，包括如下步驟：

步驟一，制備Fmoc-Gly-Wang樹脂；

步驟二，將Fmoc-Gly-Wang樹脂、保護氨基酸、十八烷二酸(OtBu)-γ-Glu-OtBu-PEG-PEG-OH作為原料，制備全保護肽樹脂，全保護肽樹脂包含Depsipeptide Units結構，

Depsipeptide Units的化學結構式為：

其中R包括：H，CH₃(Ser，Thr)；

步驟三，將所述肽樹脂進行TFA裂解，得到粗肽；