[發明專利]一種索瑪魯肽的合成方法

有效

• 申請號: 201810820144.X
• 申請日: 2018-07-24
• 公開（公告）號: CN108676087B
• 公開（公告）日: 2020-06-30
• 發明（設計）人: 趙呈青;谷海濤;施國強;王蔡典;玄其存
• 申請（專利權）人: 江蘇諾泰澳賽諾生物制藥股份有限公司;杭州諾泰澳賽諾醫藥技術開發有限公司
• 主分類號: C07K14/605
• 分類號: C07K14/605;C07K1/06;C07K1/04
• 代理公司: 連云港潤知專利代理事務所 32255
• 代理人: 劉喜蓮

1.一種索瑪魯肽的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：

步驟一，制備Fmoc-Gly-Wang樹脂；

步驟二，制備全保護肽樹脂；

步驟a，制備保護氨基酸片段，

所述保護氨基酸片段的化學結構式為：

其中R為：H，CH₃；

步驟b，將Fmoc-Gly-Wang樹脂加入到固相反應器中；

步驟c，將單保護氨基酸和所述保護氨基酸片段逐一加入固相反應器中進行偶合反應，按照索瑪魯肽的氨基酸序列倒序合成；

所述單保護氨基酸為：Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Arg(Pbf)-OH，Fmoc-Val-OH，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-Trp(Boc)-OH，Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Ile-OH，Fmoc-Phe-OH，Fmoc-Glu(otBu)-OH，Fmoc-Lys(X)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Tyr(tBu)-OH，Fmoc-Ser(tBu)-OH，Fmoc-Asp(otBu)-OH，Fmoc-Thr(tBu)-OH，Fmoc-Aib-OH，Boc-His(Trt)-OH；

所述Fmoc-Lys(X)-OH中的X選自：Alloc、Dde、ivdde、Mtt或者十八烷二酸(OtBu)-γ-Glu-OtBu-PEG-PEG-OH；

所述保護氨基酸片段選自：Boc-Thr⁵(Fmoc-Gly⁴)-OH，Boc-Thr⁷(Fmoc-Phe⁶)-OH，

Boc-Ser⁸(Fmoc-Thr⁷(tBu))-OH，Boc-Ser¹¹(Fmoc-Val¹⁰)-OH，Boc-Ser¹²(Fmoc-Ser¹¹(tBu))-OH；

當Lys²⁰的側鏈保護基為十八烷二酸(OtBu)-γ-Glu-OtBu-PEG-PEG-OH時，得到具有Depsipeptide Units單元的索瑪魯肽全保護肽肽樹脂；

當Lys²⁰的側鏈保護基選自Alloc、Dde、ivdde或Mtt時，則需先脫去Lys²⁰的側鏈保護基團，再偶聯十八烷二酸(OtBu)-γ-Glu-OtBu-PEG-PEG-OH，得到具有Depsipeptide Units單元的索瑪魯肽全保護肽肽樹脂；

所述DepsipeptideUnits單元的化學結構式為：

其中R為：H，CH₃；

步驟三，將所述肽樹脂進行TFA裂解，得到粗肽，

裂解采用的試劑的配比為：TFA:苯甲硫醚:茴香醚:EDT:H₂O＝90:3:3:2:2；

步驟四，將步驟三得到的粗肽溶解于5％的乙腈水溶液中，用30％的氨水調節溶液pH反應3h，經過酯鍵轉酰胺鍵反應后得到索瑪魯肽粗品。

2.根據權利要求1所述的一種索瑪魯肽的合成方法，其特征在于，所述縮合反應采用的縮合劑選自：DIC/HOBt，HBTU/HOBT/DIEA，PyBop/HOBT/DIEA。

3.根據權利要求1所述的一種索瑪魯肽的合成方法，其特征在于，所述縮合反應采用的反應溶劑選自：DCM，DMF，NMP，DMSO。