[發明專利]一種基于羧甲基殼聚糖的新型水溶性靶向納米藥物載體及其制備方法

在審

• 申請號: 201810819902.6
• 申請日: 2018-07-24
• 公開（公告）號: CN108567764A
• 公開（公告）日: 2018-09-25
• 發明（設計）人: 李桂亮;何靜;張依諾;朱蓬勃;王英颯;雷建都
• 申請（專利權）人: 北京林業大學
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/36;A61K47/22;A61K47/10;A61K47/61;A61K47/60;A61K47/69;A61K47/54;A61K31/4745;A61K31/56;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種基于羧甲基殼聚糖的新型水溶性靶向納米藥物載體及其制備方法，包括：靶向分子葉酸與聚乙二醇利用酰胺鍵連接；得到的葉酸?聚乙二醇結合物與羧甲基殼聚糖通過酰胺化反應進行偶聯；與熊果酸進行酯化反應，制備完成的葉酸?聚乙二醇?羧甲基殼聚糖?熊果酸結合物在水中自組裝包裹另一種藥物10?羥基喜樹堿，進而得到包載兩種抗癌藥物的納米粒子。該納米粒子具有雙層結構，外層為親水的羧甲基殼聚糖?聚乙二醇，內層為疏水的藥物熊果酸和10?羥基喜樹堿。本發明的優點：該納米藥物載體增大了熊果酸和10?羥基喜樹堿的水溶性、穩定性和半衰期，大大提高了載藥量；連接葉酸增強藥物對腫瘤部位的靶向作用；制備工藝簡單，易于操作。

說明書

技術領域

本發明涉及一種基于羧甲基殼聚糖的新型水溶性靶向納米藥物載體及其制備方法，屬于醫藥和納米醫藥技術領域。

背景技術

癌癥已成為危害人類健康的主要疾病，治療癌癥的重要手段之一是化學藥物治療，然而許多抗癌藥物存在著難溶于水、穩定性差等缺陷。此外，抗癌藥物的選擇性差、不良反應大以及腫瘤存在抗藥性等極大地影響了腫瘤治療的療效。因此，如何增溶難溶性抗癌藥物、提高對癌細胞的選擇性顯得非常重要。

藥物遞送系統(drug delivery systems，DDS)很好的解決了抗癌藥物水溶性差、選擇性差等缺點，它具有增強滲透性和保留效應，且納米載體可以有效地改善細胞攝取，并控制細胞內藥物釋放以提高細胞內藥物的濃度而導致細胞的死亡。

羧甲基殼聚糖(O-CMCS)是殼聚糖6位-OH羧甲基化的衍生物，不僅具有安全性、無毒性、親水性和生物可降解性等特點，而且來源廣泛、加工成本低。此外，由于羧甲基殼聚糖分子鏈上存在數量較多的活潑基團(如羧基、氨基等)，因此可以很方便地對其進行藥物偶聯。以上優點使羧甲基殼聚糖成為藥物輸送系統的重要組成材料。靶向型藥物傳遞系統不僅能提高疏水性藥物的溶解性，還具有在特殊環境的病灶部位釋放藥物，從而改善藥物在體內分布，增強治療作用，并降低毒副反應的效果。葉酸受體是一種糖蛋白受體，在許多腫瘤細胞中過度表達，而在絕大多數正常組織中幾乎不表達。葉酸對葉酸受體具有高度的親合性，所以可利用這一特性將葉酸作為抗腫瘤藥物的靶向配體。熊果酸(UA)和羥基喜樹堿(HCPT)是抗腫瘤藥物，但由于其水溶性很差，缺乏靶向性，在體內的循環時間很短，在很大程度上限制了它的臨床應用。

在此基礎上，本研究設計并制備了以聚乙二醇為橋接段，利用化學鍵將葉酸連接到羧甲基殼聚糖上，提高對腫瘤細胞的選擇性，減少對正常組織細胞的毒副作用；進一步疏水性的抗癌藥物熊果酸與羧甲基殼聚糖分子鏈連接，然后自組裝包裹10-羥基喜樹堿形成納米藥物載體粒子，能夠有效改善抗癌藥物的水溶性和穩定性。

發明內容

本發明的目的是建立一種基于羧甲基殼聚糖的新型水溶性靶向納米藥物載體及其制備方法，該藥物載體粒子具有以下優點：載藥量高；穩定性好；生物相容性強；可實現藥物對癌細胞的靶向傳遞及癌細胞內pH敏感性釋放。

合成的葉酸-聚乙二醇-羧甲基殼聚糖-熊果酸結合物通過自組裝包裹10-羥基喜樹堿形成的靶向納米藥物載體粒子具有雙層結構，外層為親水性的羧甲基殼聚糖-聚乙二醇；內層為疏水的小分子藥物熊果酸和羥基喜樹堿。

所述的葉酸-聚乙二醇-羧甲基殼聚糖-熊果酸結合物為以下結構式：

本發明的技術方案如下：

1)葉酸-聚乙二醇修飾羧甲基殼聚糖

2)葉酸-聚乙二醇-羧甲基殼聚糖修飾熊果酸

3)納米粒子的制備