[發(fā)明專利]一種基于羧甲基殼聚糖的新型水溶性靶向納米藥物載體及其制備方法在審
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201810819902.6 | 申請(qǐng)日： | 2018-07-24 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN108567764A | 公開（公告）日： | 2018-09-25 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 李桂亮;何靜;張依諾;朱蓬勃;王英颯;雷建都 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 北京林業(yè)大學(xué) |
| 主分類號(hào)： | A61K9/51 | 分類號(hào)： | A61K9/51;A61K47/36;A61K47/22;A61K47/10;A61K47/61;A61K47/60;A61K47/69;A61K47/54;A61K31/4745;A61K31/56;A61P35/00 |
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| 地址： | 100083 *** | 國省代碼： | 北京;11 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 羧甲基殼聚糖 聚乙二醇 熊果酸 葉酸 納米藥物載體 羥基喜樹堿 制備 新型水溶性 納米粒子 結(jié)合物 靶向 酰胺化反應(yīng) 酰胺鍵連接 靶向分子 靶向作用 抗癌藥物 雙層結(jié)構(gòu) 制備工藝 腫瘤部位 酯化反應(yīng) 半衰期 載藥量 自組裝 包載 內(nèi)層 偶聯(lián) 親水 疏水 水中 | ||
1.一種基于羧甲基殼聚糖的新型水溶性靶向納米藥物載體及其制備方法，其特征在于：由粒徑為200-300nm的納米粒子組成，由葉酸-聚乙二醇-羧甲基殼聚糖-熊果酸結(jié)合物通過自組裝包裹10-羥基喜樹堿形成，所述的納米藥物載體粒子的制備步驟如下
(1)將葉酸溶于二甲基亞砜加熱至50℃，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(EDC HCl)和N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)反應(yīng)6h。活化后的葉酸-NHS與乙二胺和丙酮室溫反應(yīng)過夜后，加入過量乙腈得到沉淀物，過濾，真空干燥后得到葉酸活性酯。將得到的葉酸活性酯與NH2-PEG-COOH溶于20mL乙腈，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(EDC HCl)和N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)反應(yīng)8h，透析除去未反應(yīng)的葉酸活性酯，制得葉酸-聚乙二醇結(jié)合物。
(2)將步驟(1)得到的葉酸-聚乙二醇結(jié)合物溶于二甲基亞砜中，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(EDC HCl)和N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)，室溫下攪拌1小時(shí)，然后逐滴滴入羧甲基殼聚糖溶液，室溫下避光過夜反應(yīng)，產(chǎn)物透析并冷凍干燥。
(3)將步驟(2)得到的產(chǎn)物溶于去離子水中，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(EDC HCl)和N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)，室溫下攪拌1小時(shí)，然后逐滴滴入熊果酸溶液，在N2保護(hù)下，于60℃加熱反應(yīng)6h，冷卻至室溫，產(chǎn)物透析并冷凍干燥，得到葉酸-聚乙二醇-羧甲基殼聚糖-熊果酸黃色粉末。
(4)采用沉淀法制備納米粒子，取上述粉末適量與羥基喜樹堿共同溶解于二甲基亞砜中，逐滴加入到輕微攪拌的水溶液中，自組裝得到納米粒子，然后將溶液移至透析袋中純水透析，濾膜過濾后，冷凍干燥得到靶向納米藥物粒子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種基于羧甲基殼聚糖的新型水溶性靶向納米藥物載體及其制備方法，其特征在于，所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、1，3-二氧六環(huán)、1，4-二氧六環(huán)中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種基于羧甲基殼聚糖的新型水溶性靶向納米藥物載體及其制備方法，其特征在于，所述的有機(jī)堿為可溶于水的碳二亞胺(EDC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種基于羧甲基殼聚糖的新型水溶性靶向納米藥物載體及其制備方法，其特征在于所述的聚乙二醇可以含有不同的官能團(tuán)，根據(jù)不通的藥物可選用不同的聚乙二醇末端基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種基于羧甲基殼聚糖的新型水溶性靶向納米藥物載體及其制備方法，其特征在于所述的納米粒子具有雙層結(jié)構(gòu)，外層為親水性的羧甲基殼聚糖-聚乙二醇，內(nèi)層為疏水的小分子藥物熊果酸和羥基喜樹堿。
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