[發(fā)明專利]一種三氟甲基取代的咪唑二酮類衍生物的精制方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810818805.5
• 申請(qǐng)日: 2018-07-24
• 公開（公告）號(hào): CN108774213A
• 公開（公告）日: 2018-11-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 申利群;王岳奇;鄧澤平
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 湖南華騰制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D403/04
• 分類號(hào): C07D403/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明提供了一種三氟甲基取代的咪唑二酮類衍生物的精制方法，該方法通過酸堿處理再進(jìn)行重結(jié)晶，重結(jié)晶所用溶劑為乙腈?異丙醇混合溶劑體系，通過該精制方法，能使待精制的三氟甲基取代的咪唑二酮類衍生物粗品的HPLC純度從98％提升到99.5％以上，并且該精制方法操作簡(jiǎn)單、周期短、單雜含量可控。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別涉及一種三氟甲基取代的咪唑二酮類衍生物的精制方法。

背景技術(shù)

中國專利CN 2018106587737報(bào)道了一種式(I)所示的三氟甲基取代的咪唑二酮類衍生物：

其最后一步的制備方法如圖1所示，

上述反應(yīng)容易產(chǎn)生一個(gè)雜質(zhì)，其結(jié)構(gòu)如下式(II)所示：

其中，R₁、R₂選自H、CF₃、F或Cl之一，

優(yōu)選地，式(I)化合物的結(jié)構(gòu)式選自如下之一：

化合物1的雜質(zhì)：

其結(jié)構(gòu)通過核磁共振氫譜和質(zhì)譜確認(rèn)：¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm8.02(s,1H),7.91(d,1H),7.70(d,1H),7.53(d,1H),7.14(s,1H),6.86(s,1H),6.75(s,1H),6.62(s,1H),4.21(brs,2H),1.68(s,3H)；ESI/MS：m/z＝475(M+H)+。根據(jù)專利中報(bào)道的后處理方法，所得產(chǎn)品純度為98.3％，式(II-1)所示的雜質(zhì)的含量為0.24％～0.35％。

化合物2的雜質(zhì)：

其結(jié)構(gòu)通過核磁共振氫譜和質(zhì)譜確認(rèn)：¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm8.02(s,1H),7.91(d,1H),7.70(d,1H),7.53(d,1H),7.14(s,1H),6.84(s,1H),6.73(s,1H),6.60(s,1H),4.21(brs,2H),1.68(s,3H)；ESI/MS：m/z＝452(M+H)+。根據(jù)專利中報(bào)道的后處理方法，所得產(chǎn)品純度為98.4％，式(II-2)所示的雜質(zhì)的含量為0.25％～0.34％。

化合物3的雜質(zhì)：

其結(jié)構(gòu)通過核磁共振氫譜和質(zhì)譜確認(rèn)：¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm8.02(s,1H),7.91(d,1H),7.70(d,1H),7.53(d,1H),7.14(s,1H),6.83(d,1H),6.73(s,1H),6.61(d,1H),4.21(brs,2H),1.68(s,3H)；ESI/MS：m/z＝452(M+H)+。根據(jù)專利中報(bào)道的后處理方法，所得產(chǎn)品純度為98.5％，式(II-3)所示的雜質(zhì)的含量為0.22％～0.35％。

化合物4的雜質(zhì)：

其結(jié)構(gòu)通過核磁共振氫譜和質(zhì)譜確認(rèn)：¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm8.02(s,1H),7.91(d,1H),7.70(d,1H),7.53(d,1H),7.14(s,1H),6.76(d,1H),6.69(s,1H),6.58(d,1H),4.21(brs,2H),1.68(s,3H)；ESI/MS：m/z＝468(M+H)+。根據(jù)專利中報(bào)道的后處理方法，所得產(chǎn)品純度為98.2％，式(II-4)所示的雜質(zhì)的含量為0.22％～0.35％。