[發明專利]一種MMP響應型載納米阿霉素-吲哚菁綠水凝膠的制備及用途

在審

• 申請號: 201810815535.2
• 申請日: 2018-07-20
• 公開（公告）號: CN110801517A
• 公開（公告）日: 2020-02-18
• 發明（設計）人: 王歡歡;付之光;張建軍;李云霞;王宇;溫寧
• 申請（專利權）人: 溫寧
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61P35/00;A61K31/704
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

一種MMP響應型載納米阿霉素?吲哚菁綠水凝膠：其制備方法包括以下步驟：(1)利用反溶劑法制備納米阿霉素顆粒、納米吲哚菁綠顆粒，凍干貯存(2)準確稱取一定量的納米阿霉素、納米吲哚菁綠凍干粉末，加入TEA緩沖液，混合均勻。準確稱取一定量的丙烯酸酯?透明質酸衍生物(HA?AC)，加入TEA緩沖液，混合均勻。將上述兩種溶液，按一定比例進行混合，并加入HS?MMP?SH交聯劑，放置在37℃恒溫箱中交聯成膠。本發明選用MMP響應型水凝膠作為載體，包裹納米阿霉素和吲哚菁綠，原位注射到腫瘤部位，由于腫瘤細胞可以分泌大量的MMP，從而使該水凝膠在腫瘤部位得以響應，加速降解，從而實現藥物的控釋與緩釋，同時將光療和化療聯合，增強抑瘤效率，減少心臟毒性和皮膚光毒性等副作用。

技術領域

本發明涉及制藥領域，尤其是涉及一種對MMP敏感的載藥型水凝膠及其制備方法和用途。

背景技術

頭頸部鱗狀細胞癌是世界上第六大高發癌癥。在過去的20年中，這種疾病的新發和死亡病例均呈現逐年上升的趨勢。在美國，每年約有50000個新增病例，引起大約10000人死亡。而我國頭頸癌的發病率，已經躍居惡性腫瘤發病率的第六位，成為嚴重威脅我國居民健康的一類癌癥。目前頭頸部鱗癌的治療方法，仍以傳統的手術、化療以及放療為主。然而在過去的20年中，該類疾病的總體存活率并沒有明顯提高，且傳統治療方法均存在各自的局限性。因此，優化現有治療手段，或尋找新的治療策略成為該疾病研究亟待解決的關鍵問題。

近年來，隨著高分子聚合物在現代醫藥領域的不斷發展，將高分子聚合物和藥物相結合，形成藥物控釋、緩釋體系已經受到來越來越多學者關注。藥物控制緩釋體系不僅能夠控制藥物的釋放速率，維持有效的藥物濃度，延長藥物作用時間，還可以對腫瘤細胞或腫瘤組織產生靶向作用，使化療藥物更好地發揮抗腫瘤作用，改善了腫瘤化療藥物治療的效果。水凝膠是近年來發展很快的一種高分子材料，兼具親水基團和疏水基團。具有環境敏感性以及良好的生物相容性等優勢。根據對外界刺激的響應，水凝膠可分為普通水凝膠和智能水凝膠，后者包括溫度敏感性水凝膠、pH敏感性水凝膠、磁場響應性水凝膠等。在醫藥領域，水凝膠最大的優勢就是能夠以此為載體，實現多種藥物的控釋和多藥聯合應用，有效提高藥效，降低藥物毒副作用以及耐藥發生。基質金屬蛋白酶(MMPs)是一個大家族，因其需要Ca2+、Zn2+等金屬離子作為輔助因子而得名。MMPs被報道在腫瘤中分泌較多，而在正常細胞分泌較少。MMPs幾乎能降解ECM中的各種蛋白成分，破壞腫瘤細胞侵襲的組織學屏障，在腫瘤侵襲轉移中起關鍵性作用。因此MMPs亦可被當作智能水凝膠的重要的響應元素。

光-化聯合治療相輔相成，為惡性腫瘤提供新的治療策略。光療可以輔助化療，增強靶向特異性，并通過改變血管通透性介導藥物更好的在腫瘤區富集；化療可以輔助光療，清除殘余腫瘤細胞并抑制損傷血管的再生。

發明內容

針對以上背景，本申請人提供了一種MMP響應型載納米阿霉素-吲哚菁綠水凝膠的制備方法及并對其用途進行評估。本發明選用MMP響應型水凝膠作為載體，包裹納米阿霉素和吲哚菁綠，原位注射到腫瘤部位，使該水凝膠在高表達MMP的腫瘤部位得以響應，加速降解，從而實現藥物的控釋與緩釋，同時將光療和化療聯合，增強抑瘤效率，減少心臟毒性和皮膚光毒性等副作用。

本發明的技術方案如下：

一種MMP響應型載納米阿霉素-吲哚菁綠水凝膠，其制備方法有以下步驟：

(1)將鹽酸阿霉素溶解在DMSO中，滴加三乙胺去鹽酸，并加入Poloxamer₁₈攪拌使其充分溶解，將原料液倒入反溶劑超純水中，使用去離子水透析，凍干貯存。

(2)將吲哚菁綠溶解在DMSO中，并加入Poloxamer₁₈攪拌使其充分溶解，將原料液倒入反溶劑超純水中，使用去離子水透析，凍干貯存。