[發(fā)明專利]1,3,4-惡二唑結(jié)構(gòu)的嘧啶類抗腫瘤化合物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810813802.2
• 申請日: 2018-07-23
• 公開（公告）號: CN108774218B
• 公開（公告）日: 2020-04-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 孟繁浩;盧國慶;李馨陽;李帥;何鑫;劉凱利
• 申請（專利權(quán)）人: 中國醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號: C07D413/12
• 分類號: C07D413/12;A61K31/506;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽亞泰專利商標代理有限公司 21107
• 代理人: 陳錚

1.1,3,4-惡二唑結(jié)構(gòu)的嘧啶類抗腫瘤化合物，其特征在于，所述化合物選自以下任意一種：

N-（4-（5-苯基-1,3,4-惡二唑）苯基）-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-磺酰胺；

N-（3-（5-（鄰甲苯基）-1,3,4-惡二唑）苯基）-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-磺酰胺；

N-（3-（5-（間甲苯基）-1,3,4-惡二唑）苯基）-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-磺酰胺；

N-（3-（5-（對甲苯基）-1,3,4-惡二唑）苯基）-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-磺酰胺；

N-（3-（5-（2-氟苯基）-1,3,4-惡二唑）苯基）-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-磺酰胺；

N-（3-（5-（3-氟苯基）-1,3,4-惡二唑）苯基）-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-磺酰胺；

N-（3-（5-（4-氟苯基）-1,3,4-惡二唑）苯基）-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-磺酰胺；

N-（3-（5-（2-氯苯基）-1,3,4-惡二唑）苯基）-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-磺酰胺；

N-（3-（5-（3-氯苯基）-1,3,4-惡二唑-2-基）苯基）-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-磺酰胺；

N-（3-（5-（4-氯苯基）-1,3,4-惡二唑）苯基）-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-磺酰胺；

N-（3-（5-（2-溴苯基）-1,3,4-惡二唑）苯基）-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-磺酰胺；

N-（3-（5-（3-溴苯基）-1,3,4-惡二唑）苯基）-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-磺酰胺；

N-（3-（5-（4-溴苯基）-1,3,4-惡二唑）苯基）-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-磺酰胺。

2.1,3,4-惡二唑嘧啶類抗腫瘤化合物的制備方法，其特征在于，所述嘧啶類抗腫瘤化合物的結(jié)構(gòu)通式I為：

，其中a苯環(huán)上相對磺酰氨基團的1,3,4-惡二唑取代為2位、3位或4位，b苯環(huán)R基團取代為2位、3位或4位單取代的甲基、氟原子、氯原子或溴原子，具體包括以下步驟：

步驟1、于反應(yīng)瓶中加入1倍量尿嘧啶，2-4倍量氯化亞砜，室溫反應(yīng)1-3h，然后加入3倍量氯磺酸于60℃反應(yīng)1-2h，70℃繼續(xù)反應(yīng)8h，反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液加入冰醋酸與冰水的混合物中，析出沉淀，抽濾，多次水洗，干燥，得尿嘧啶-5-磺酰氯，灰白色固體；

步驟2、于反應(yīng)瓶中加入1倍量硝基取代苯甲酸，適量乙腈作溶劑，2-3倍量無水碳酸鉀，1-2倍量硫酸二甲酯，50℃反應(yīng)，薄層色譜監(jiān)控反應(yīng)進程，反應(yīng)完畢后，抽濾得濾液，減壓蒸發(fā)除去溶劑，得淡黃色油狀液體，取上步淡黃色油狀液體于反應(yīng)瓶中，適量甲醇作溶劑，3-5倍量80％水合肼，回流反應(yīng)；薄層色譜監(jiān)控反應(yīng)進程；反應(yīng)完畢后，減壓蒸發(fā)除去溶劑，靜置冷卻至室溫，析出白色固體，水洗抽濾，干燥得中間體硝基取代苯甲酰肼；

步驟3、于反應(yīng)瓶中加入1倍量R取代苯甲酸，適量氯化亞砜作溶劑，催化量DMF，50℃反應(yīng)3-6h，然后減壓蒸發(fā)除去氯化亞砜，制得苯甲酰氯備用，另于反應(yīng)瓶中加入相對于R取代苯甲酸1倍量硝基取代苯甲酰肼，適量二氯甲烷，2-4倍量三乙胺，冰浴條件下滴加適量二氯甲烷稀釋的苯甲酰氯溶液，滴加完畢后，于室溫反應(yīng)過夜；反應(yīng)完畢后，減壓蒸發(fā)除去溶劑，加入少量甲醇分散，然后攪拌加入大量水中，析出固體，調(diào)節(jié)PH至酸性，抽濾得濾餅，干燥得中間體N-（R取代苯甲?；?硝基取代苯甲酰肼粗品，淺黃色固體；

步驟4、于反應(yīng)瓶中加入1倍量N-（R取代苯甲?；?硝基取代苯甲酰肼，適量三氯氧磷作溶劑，100-110℃回流反應(yīng)8-12小時，反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液緩慢滴加入碎冰中，不斷攪拌至有固體析出，放冷抽濾，濾餅用大量水洗，干燥得2-（R-取代苯基）-5-（硝基取代苯基）-1,3,4-惡二唑粗品，灰白色固體；

步驟5、于反應(yīng)瓶中加入1倍量2-（R-取代苯基）-5-（硝基取代苯基）-1,3,4-惡二唑，適量甲醇作溶劑，再將8-10倍量氯化銨溶于適量水中加入其中，再加入4-6倍量鋅粉，室溫攪拌反應(yīng)，薄層色譜監(jiān)控反應(yīng)進程；反應(yīng)完畢后，抽濾得濾液，減壓蒸發(fā)除去溶劑至有固體析出，加入大量水中，析出固體，抽濾得濾餅，干燥后經(jīng)柱層析純化得中間體取代（5-（R-取代苯基）-1,3,4-惡二唑）苯胺，淡黃色固體；

步驟6、于反應(yīng)瓶中加入1倍量取代（5-（R-取代苯基）-1,3,4-惡二唑）苯胺，適量DMF作溶劑，1-3倍量吡啶和 1倍量尿嘧啶-5-磺酰氯，室溫反應(yīng)，薄層色譜監(jiān)控反應(yīng)進程；反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液緩慢倒入水中，析出固體，調(diào)酸至溶液pH值為酸性，抽濾得濾餅，然后將濾餅溶解在NaOH的水溶液中，抽濾得濾液，再調(diào)酸至析出固體，抽濾得濾餅，干燥得目標化合物，白色固體粉末，即得。