[發明專利]1,3,4-惡二唑結構的嘧啶類抗腫瘤化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201810813802.2
• 申請日: 2018-07-23
• 公開（公告）號: CN108774218B
• 公開（公告）日: 2020-04-21
• 發明（設計）人: 孟繁浩;盧國慶;李馨陽;李帥;何鑫;劉凱利
• 申請（專利權）人: 中國醫科大學
• 主分類號: C07D413/12
• 分類號: C07D413/12;A61K31/506;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽亞泰專利商標代理有限公司 21107
• 代理人: 陳錚

本法發明屬于醫藥技術領域，涉及一類具有抗腫瘤活性的特定化學結構的化合物，具體為1,3,4?惡二唑結構的嘧啶類抗腫瘤化合物及其制備方法和應用。所述1,3,4?惡二唑結構的嘧啶類抗腫瘤化合物的結構式如下：該全新化合物，大大的提高了抗腫瘤效果，并且與嘧啶酰基肼類化合物相比，對人肺癌A549細胞具有更優秀的抗增殖能力。在合成過程中，簡化了合成步驟，對未來工業生產提供可能。

技術領域

本法發明屬于醫藥技術領域，涉及一類具有抗腫瘤活性的特定化學結構的化合物，具體為1,3,4-惡二唑結構的嘧啶類抗腫瘤化合物及其制備方法和應用。

背景技術

癌癥是威脅人類健康的重要疾病，已經超過了心血管疾病成為導致人類死亡的第一殺手。世界衛生組織報道，預計2030年，將有1200萬人死于惡性腫瘤。目前的抗腫瘤藥物雖然具有一定療效，但存在選擇性差、毒副作用大等缺點，藥物治療期待著新的突破。嘧啶類化合物在抗腫瘤方面具有良好的活性，其主要作用在DNA合成與復制過程中，并且當DNA損傷時，通過嘧啶途徑補救合成，以保證細胞的增殖。癌細胞DNA合成與復制旺盛，因而當DNA合成受阻時能夠有效抑制癌細胞生長，進而達到抗腫瘤的目的。并且，我們團隊已有大量的數據證明嘧啶類化合物具有良好的抗腫瘤效果(我們團隊的專利201611205794.0、專利201711009523.2)。1,3,4-惡二唑結構是許多已上市的抑制DNA合成藥物的重要藥效團，近年來研究表明其具有十分優異的抑制DNA合成的能力。本發明結合以往我們團隊專利設計的嘧啶酰基肼類抗腫瘤化合物的結構特點，引進新基團——1,3,4-惡二唑結構替代雙酰基肼結構，以期得到抗腫瘤活性更好的全新化合物，并未見到相關結構的報道。

發明內容

本發明的目的在于提供一類1,3,4-惡二唑結構的嘧啶類抗腫瘤化合物及其制備方法，所制備的化合物在體外抗腫瘤活性測試中顯現出了良好的結果。

本發明提供的嘧啶類抗腫瘤化合物的結構通式如下：

其中：

a苯環上相對磺酰氨基團的1,3,4-惡二唑取代為2位、3位或4位；

b苯環R基團取代為2位、3位或4位單取代或雙取代的甲基、氟原子、氯原子、或溴原子。

所述的通式為Ⅰ的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，結構選自下述任意一種，但不僅限于以下化合物，只要化合物結構式滿足通式，均為本發明的限定范圍。

N-(4-(5-苯基-1,3,4-惡二唑)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-磺酰胺(A1)；

N-(3-(5-(鄰甲苯基)-1,3,4-惡二唑)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-磺酰胺(A2)；

N-(3-(5-(間甲苯基)-1,3,4-惡二唑)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-磺酰胺(A3)；

N-(3-(5-(對甲苯基)-1,3,4-惡二唑)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-磺酰胺(A4)；

N-(3-(5-(2-氟苯基)-1,3,4-惡二唑)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-磺酰胺(A5)；

N-(3-(5-(3-氟苯基)-1,3,4-惡二唑)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-磺酰胺(A6)；

N-(3-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-惡二唑)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-磺酰胺(A7)；

N-(3-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-惡二唑)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-磺酰胺(A8)；