[發(fā)明專利]一種索瑪魯肽的合成方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810813732.0
• 申請(qǐng)日: 2018-07-23
• 公開（公告）號(hào): CN109021092A
• 公開（公告）日: 2018-12-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄭范娜;陳為光;丁彥偉;嚴(yán)磊;秦超;王維為
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 安徽省國(guó)平藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07K14/605
• 分類號(hào): C07K14/605;C07K1/04;C07K1/06
• 代理公司: 北京和信華成知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11390
• 代理人: 胡劍輝

本發(fā)明公開了一種索瑪魯肽的合成方法,具體包括如下步驟：以Fmoc?Lys(Dde)?OH為原料進(jìn)行賴氨酸的改造縮合反應(yīng)，全保護(hù)切割，得到改造后的賴氨酸；以2?Cl?Trt樹脂為固相載體，通過固相合成法依次連接索瑪魯肽序列中相對(duì)應(yīng)的氨基酸，以及改造的賴氨酸原料，并采用特異性微波技術(shù)反應(yīng)，得到Fmoc?索瑪魯肽?2?Cl?Trt樹脂；進(jìn)行切割沉降反應(yīng)，凍干，得到索瑪魯肽粗肽；采用Fmoc固相合成法，以2?Cl?Trt樹脂為固相載體，以DIC/HoBt為縮合劑，對(duì)賴氨酸原料進(jìn)行了改造，大大簡(jiǎn)化了工藝流程，縮合反應(yīng)中采用特異性微波合成技術(shù)，提高了縮合效率；HoBt價(jià)格便宜，反應(yīng)效果優(yōu)良，本發(fā)明大大縮短了反應(yīng)時(shí)間，提高了產(chǎn)品的收率。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于多肽藥物合成的技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種索瑪魯肽的合成方法。

背景技術(shù)

中文名稱：索瑪魯肽

英文名稱：Sermaglutide

序列：His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys(Octadecanedioic-gamaGlu-PEG2-PEG2)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH

分子式：C₁₈₇H₂₉₁N₄₅O₅₉

分子量：4113.64

索瑪魯肽(Sermaglutide)一種新的長(zhǎng)效胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物，每周皮下注射一次，可使2型糖尿病患者血糖水平大幅改善，并且低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低。同時(shí)，索瑪魯肽還能夠通過降低食欲和減少食物攝入量，誘導(dǎo)減肥。與利拉魯肽相比，索瑪魯肽的脂肪連更長(zhǎng)，疏水性強(qiáng)，但是索瑪魯肽經(jīng)過短鏈的PEG修飾，親水性大大增強(qiáng)。PEG修飾后不但可以與白蛋白緊密結(jié)合，掩蓋DPP-4酶水解位點(diǎn)，還能降低腎排泄，可延長(zhǎng)生物半衰期，達(dá)到長(zhǎng)循環(huán)的效果。索馬魯肽與艾塞那肽相比，提供了更好的血糖控制及體重減輕。索瑪魯肽具有降低血糖、減輕體重、促進(jìn)胰島細(xì)胞再生以及心血管系統(tǒng)保護(hù)等多種效應(yīng)，臨床應(yīng)用前景廣闊。

現(xiàn)有的索瑪魯肽合成方法多為固液合成法，CN201410573312.1的合成方法，合成周期長(zhǎng)，生產(chǎn)成本高，不利于索瑪魯肽的大規(guī)模生產(chǎn)。本發(fā)明提供一種合成索瑪魯肽的優(yōu)化工藝以造福于人類健康。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種索瑪魯肽的合成方法,該合成方法反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)效率高、成本低、具有生產(chǎn)索瑪魯肽粗肽產(chǎn)品的廣泛應(yīng)用前景，以用于大規(guī)模生產(chǎn)索瑪魯肽。

本發(fā)明的目的可以通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

一種索瑪魯肽的合成方法，具體包括如下步驟：

(1)以Fmoc-Lys(Dde)-OH為原料進(jìn)行賴氨酸的改造縮合反應(yīng)，全保護(hù)切割，得到改造后的賴氨酸如下式所示：

Fmoc-Lys(Octadecanedioic-gamaGlu-PEG2-PEG2)-OH

(2)以2-Cl-Trt樹脂為固相載體，通過固相合成法依次連接索瑪魯肽序列中相對(duì)應(yīng)的氨基酸，以及改造的賴氨酸原料，并采用特異性微波技術(shù)反應(yīng)，得到Fmoc-索瑪魯肽-2-Cl-Trt樹脂如下式所示：

Fmoc-H(Trt)-Aib-E(OtBu)GT(tBu)FT(tBu)S(tBu)D(OtBu)VS(tBu)S(tBu)Y(tBu)LE(OtBu)GQ(Trt)AAK(Octadecanedioic-gamaGlu-PEG2-PEG2)E(OtBu)FIAW(Boc)LVR(pbf)GR(pbf)G-2-Cl-Trt樹脂