[發明專利]一種索瑪魯肽的合成方法

在審

• 申請號: 201810813732.0
• 申請日: 2018-07-23
• 公開（公告）號: CN109021092A
• 公開（公告）日: 2018-12-18
• 發明（設計）人: 鄭范娜;陳為光;丁彥偉;嚴磊;秦超;王維為
• 申請（專利權）人: 安徽省國平藥業有限公司
• 主分類號: C07K14/605
• 分類號: C07K14/605;C07K1/04;C07K1/06
• 代理公司: 北京和信華成知識產權代理事務所(普通合伙) 11390
• 代理人: 胡劍輝

1.一種索瑪魯肽的合成方法，其特征在于：具體包括如下步驟：

(1)以Fmoc-Lys(Dde)-OH為原料進行賴氨酸的改造縮合反應，全保護切割，得到改造后的賴氨酸如下式所示：

Fmoc-Lys(Octadecanedioic-gamaGlu-PEG2-PEG2)-OH；

(2)以2-Cl-Trt樹脂為固相載體，通過固相合成法依次連接索瑪魯肽序列中相對應的氨基酸，以及改造的賴氨酸原料，并采用特異性微波技術反應，得到Fmoc-索瑪魯肽-2-Cl-Trt樹脂如下式所示：

Fmoc-H(Trt)-Aib-E(OtBu)GT(tBu)FT(tBu)S(tBu)D(OtBu)VS(tBu)S(tBu)Y(tBu)LE(OtBu)GQ(Trt)AAK(Octadecanedioic-gamaGlu-PEG2-PEG2)E(OtBu)FIAW(Boc)LVR(pbf)GR(pbf)G-2-Cl-Trt樹脂；

(3)進行切割沉降反應，凍干，得到索瑪魯肽粗肽如下：

H-Aib-EGTFTSDVSSYLEGQAAK(Octadecanedioic-gamaGlu-PEG2-PEG2)EFIAWLVRGRG。

2.根據權利要求1所述的一種索瑪魯肽的合成方法，其特征在于：步驟(1)所述賴氨酸的改造縮合反應指的是：脫除賴氨酸的側鏈保護基Dde，通過固相合成法，在賴氨酸側鏈依次偶聯2-(2-(2-氨乙氧基)乙氧基)乙酸、2-(2-(2-氨乙氧基)乙氧基)乙酸、gamaGlu和十八烷二酸；Dde的脫除試劑為水合肼：DMF＝1:12-15體積比的混合溶液，得到改造后的賴氨酸。

3.根據權利要求1所述的一種索瑪魯肽的合成方法，其特征在于：步驟(2)所述氯樹脂優選為2-Cl-Trt樹脂，反應中以DIC/HoBt為縮合劑和活化試劑，以20-25％Pip/DMF溶液為脫保護試劑，所述特異性微波技術指在氨基酸縮合反應10-15min后，將Fmoc-索瑪魯肽-2-Cl-Trt樹脂置于微波化學反應器中微波反應10-15s，微波輸出功率150w-200w，得到Fmoc-索瑪魯肽-2-Cl-Trt樹脂。

4.根據權利要求1所述的一種索瑪魯肽的合成方法，其特征在于：步驟(3)所述切割沉降反應，切割試劑為87.5mlTFA+5ml茴香硫醚+5ml水+2.5mlEDT+5g苯酚，切割液體積為反應器容積的1/2，樹脂切割兩次，將切割液分別吹入到冰乙醚中，離心沉淀去上清，重復操作3次，得到索瑪魯肽粗肽產品。