[發明專利]一種GLP-1（7-37）的合成方法

在審

• 申請號: 201810813731.6
• 申請日: 2018-07-23
• 公開（公告）號: CN108948179A
• 公開（公告）日: 2018-12-07
• 發明（設計）人: 陳為光;丁彥偉;鄭范娜;嚴磊;秦超;王維為
• 申請（專利權）人: 安徽省國平藥業有限公司
• 主分類號: C07K14/605
• 分類號: C07K14/605;C07K1/04;C07K1/06;A61P3/10;A61P3/04;A61P9/12;A61P3/06;A61P25/28;A61P9/10;A61P9/00;A61P1/00;A61P1/14;A61P1/04
• 代理公司: 北京和信華成知識產權代理事務所(普通合伙) 11390
• 代理人: 胡劍輝

本發明公開了一種GLP?1(7?37)的合成方法，該GLP?1(7?37)的合成方法為以下步驟：以2?Cl Resin為起始樹脂載體，經活化劑和縮合劑的縮合反應，由樹脂固相載體和N端Fmoc保護的甘氨酸(Fmoc?Gly?OH)偶聯得到Fmoc?Gly?2?Cl?Resin；通過固相合成法，按照GLP?1(7?37)主鏈肽序依次偶聯具有N端Fmoc保護且側鏈保護的氨基酸；裂解，脫除保護基和樹脂得到GLP?1(7?37)粗肽；純化，凍干，得到GLP?1(7?37)；該方法合成周期短，成本不高，后處理容易，副產物少，產品收率高，利于GLP?1(7?37)的大規模生產，具有可觀的經濟適用價值和廣泛的應用前景。

技術領域

本發明屬于多肽藥物合成的技術領域，特別涉及一種GLP-1(7-37)的合成方法。

背景技術

隨著細胞和分子生物學的發展，腸促胰素這層神秘的面紗被慢慢揭開，研究證實，腸促胰素是人體內一種腸源性激素，腸促胰素以葡萄糖濃度依賴性方式促進胰島β細胞分泌胰島素，并減少胰島α細胞分泌胰高血糖素(glucagon)，從而降低血糖。正常人在進餐后，腸促胰素開始分泌，進而促進胰島素分泌，以減少餐后血糖的波動。但對于2型糖尿病患者，其“腸促胰素效應”受損，主要表現為進餐后胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)濃度升高幅度較正常人有所減小，但其促進胰島素分泌以及降血糖的作用并無明顯受損，因此GLP-1及其類似物可以作為2型糖尿病治療的一個重要靶點。GLP-1主要通過以下幾方面發揮降糖作用。GLP-1具有保護β細胞的作用GLP-1可作用于胰島β細胞，促進胰島素基因的轉錄、胰島素的合成和分泌，并可刺激胰島β細胞的增殖和分化，抑制胰島β細胞凋亡，增加胰島β細胞數量。此外，GLP-1還可作用于胰島α細胞,強烈地抑制胰高血糖素的釋放，并作用于胰島δ細胞，促進生長抑素的分泌，生長抑素又可作為旁分泌激素參與抑制胰高血糖素的分泌。研究證明，GLP-1可通過多種機制明顯地改善2型糖尿病動物模型或患者的血糖情況，其中促進胰島β細胞的再生和修復，增加胰島β細胞數量的作用尤為顯著，這為2型糖尿病的治療提供了一個非常好的前景。

GLP-1(glucagon-likepeptide-1，以下簡稱：GLP-1)是主要由小腸L細胞分泌的一種37個氨基酸組成的多肽，其活性形式為GLP-1(7-37)OH和GLP-1(7-36)NH₂(Mojsov S，JClin Invest.1987Feb；79(2)：616-9)。GLP-1明顯減低人用餐后的血糖，能刺激胰島素的產生，同時還能起到一定減肥效應，并且不會引起低血糖癥(Drucker D J，Diabetes.1998Feb；47(2)：159-69)。近期研究還表明GLP-1有胰腺再生作用(Drucker D J，2003Dec；144(12)：5145-8)。

發明內容

本發明的目的在于提供一種GLP-1(7-37)的合成方法，操作簡單，合成周期短，成本不高，減少了廢液的產生，后處理容易，副產物少，產品收率高。

本發明的目的可以通過以下技術方案實現：

一種GLP-1(7-37)的合成方法，該GLP-1(7-37)為：

7HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG37；

該GLP-1(7-37)的氨基酸序列為：

7His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH37；

該GLP-1(7-37)的合成方法合成方法為以下步驟：