[發明專利]一種塞來昔布納米晶體制劑的制備方法

在審

• 申請號: 201810810012.9
• 申請日: 2018-07-23
• 公開（公告）號: CN108542886A
• 公開（公告）日: 2018-09-18
• 發明（設計）人: 丁壯;邢楊楊;趙燕娜;高巖;韓軍
• 申請（專利權）人: 聊城大學
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K31/635;A61K47/38;A61K47/20;A61K47/32;A61K47/34;A61P29/00;A61P19/02
• 代理公司: 青島致嘉知識產權代理事務所(普通合伙) 37236
• 代理人: 李浩成

本發明提供了一種塞來昔布的納米晶體制劑的制備方法，屬于藥物制劑領域。本發明所述制劑含有60wt%~85wt%賽來昔布、10wt%~30wt%%空間型穩定劑、1wt%~10wt%%離子型穩定劑。依照上述處方，采用濕法介質研磨法制備塞來昔布納米晶體混懸劑，得到的混懸劑通過冷凍干燥或噴霧干燥技術制備固體粉末。本發明處方工藝制備的塞來昔布納米晶體制劑具有制備過程簡單、安全性高、載藥量高、穩定性好的特點。通過體外溶出度及大鼠體內藥動學實驗評價，證明該納米晶體制劑中塞來昔布的溶出度和生物利用度均得到顯著提高。

技術領域

本發明涉及一種塞來昔布的納米晶體粉末制劑的制備方法，屬于藥物技術領域。

背景技術

塞來昔布(celecoxib，CXB)是臨床上常用的特異選擇性非甾體抗炎鎮痛藥，由美國GD Searle&Pfizer公司研發成功，并于1999年在美國上市銷售。2000年，我國批準Pfizer公司的塞來昔布制劑產品進口，商品名為西樂葆(CELEBREX)。與傳統非甾體抗炎鎮痛藥相比，CXB通過特異性抑制環氧化酶-2(COX-2)阻斷花生四烯酸合成前列腺素而發揮抗炎鎮痛作用，抗炎鎮痛療效確切，并有效減少胃腸道副作用。臨床適用于治療成人急性疼痛，以及緩解骨關節炎、類風濕性關節炎、強直性脊柱炎等癥狀和體征。

CXB屬于生物藥劑學分類系統(biopharmaceutics classification system，BCS)中的Ⅱ型藥物。這類藥物具有較好的腸道滲透性，但在水中較低的溶解度將直接導致該類藥物常表現較低的口服生物利用度。因此，改善藥物的溶解度和體外溶出度成為提高該類藥物生物利用度的關鍵。

納米化制劑是將藥物顆粒減小至納米級水平，并采用少量穩定劑保持納米級藥物顆粒處于穩定狀態的這種新型藥物制劑形式。根據Ostwald-Freundlich方程，藥物粒徑降至微米尤其降至納米級別時，會顯著提高其飽和溶解度；根據Noyes-Whitney方程，藥物的溶出速率會隨著飽和溶解度的增加而增加。納米級藥物顆粒的粒徑一般在10～1000nm，具有更大的比表面積，能顯著提高藥物的飽和溶解度，增加藥物的溶出速率，從而提高難溶性藥物的口服生物利用度。中國專利CN103263385B公開了一種塞來昔布長效納米注射劑及其制備方法；中國專利CN105147607A中公開了一種塞來昔布納米混懸劑及其制備方法；中國專利CN105534947A中公開了一種塞來昔布納米混懸劑膠囊的制備方法。然而上述納米制劑的制備方法均為高壓均質法，此方法所需設備昂貴、能耗高，制備過程中明顯的產熱現象不利于納米制劑的穩定性。

介質研磨法僅需將分散有藥物的液體與研磨介質一起置于封閉的研磨室中，靠機器的運轉帶動藥物粒子之間以及藥物粒子與研磨介質、器壁間的撞擊，而達到納米級別。雖然介質研磨法被認為具有制備時間長、容易污染等不足，但該方法操作簡單、生產效率高、可控性強、重現性好，適合工業化大生產，這也使得介質研磨法成為了個別藥物納米制劑制備必需考察的重要方法。

發明內容

本發明提供一種塞來昔布納米晶體制劑的制備方法，用以改善塞來昔布的水難溶性并提高其生物利用度。

本發明所述塞來昔布納米晶體制劑固體粉末含有：50wt％～85wt％塞來昔布、10wt％～30wt％空間型穩定劑、1wt％～10wt％離子型穩定劑、10wt％～50wt％干燥保護劑。

本發明采用的制備技術方案為：采用以水為分散劑的濕法介質研磨法制備塞來昔布納米晶體制劑，其步驟如下：

(1)將離子型穩定劑溶解于水溶液中形成溶液A；

(2)將空間型穩定劑溶解于溶液A中，形成溶液B；

(3)將CBX晶體原料藥分散于溶液B中，形成混懸液C；

(4)將混懸液C在置于介質研磨設備中，并加入一定量的氧化鋯研磨介質；