[發明專利]抗HER2抗體及其綴合物

有效

• 申請號: 201810804801.1
• 申請日: 2014-11-18
• 公開（公告）號: CN109320612B
• 公開（公告）日: 2020-10-27
• 發明（設計）人: 房健民;黃長江;姜靜;姚雪靜
• 申請（專利權）人: 榮昌生物制藥（煙臺）有限公司
• 主分類號: C07K16/32
• 分類號: C07K16/32;C12N15/13;A61K47/68;A61P35/00
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 劉偉;趙青朵

本發明公開了一種HER2抗體及其和小分子藥物的綴合物。本發明還公開了所述抗體及其綴合物在制備用于治療腫瘤的藥物中的用途。

本申請是申請日為2014年11月18日、發明名稱為“抗HER2抗體及其綴合物”、申請號為201480006648.8的發明的分案申請。

技術領域

本發明涉及新型HER2抗體或其功能性片段，其包含經改造的重鏈和輕鏈。本發明還涉及所述改進的HER2抗體和小分子藥物的綴合物。本發明還涉及所述抗體和所述綴合物在制備用于治療腫瘤的藥物中的用途。

背景技術

1.HER2概述

ErbB2，又名HER2/neu，是EGFR家族的第二個成員，ErbB2通過與EGFR家族中其它三位成員構成異源二聚體，從而發揮生物學作用。目前尚未發現能與ErbB2直接結合的配體。編碼ErbB2的neu基因最早從大鼠神經母細胞瘤中分離得到。人類體細胞內neu基因的同源基因，稱為HER2，位于17號染色體的長臂(17q21.1)，編碼的產物ErbB2由1255個氨基酸組成，分子量約為185kDa，其中720-987位屬于酪氨酸激酶活性域。ErbB2除了通過PI3K及MAPK信號通路發揮作用，還可降低細胞周期蛋白(cyclin)D及c-myc的表達，進而降低細胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependentkinase，cdk)抑制劑p27kipl的表達，cdk2的活性受抑制而導致細胞的增殖[1]。

隨著研究的不斷擴大和深入，發現HER2在多種腫瘤中表達和過度表達，目前已見報道的HER2在幾種腫瘤中的陽性表達、過度表達和HER2過表達人數情況分別如下：卵巢癌45％、21％，23316人[2]；乳腺癌58％、38％，223112人[3]。因此臨床上亟需靶向HER2的有效藥物來治療惡性腫瘤，目前已上市的以HER2為靶點的單抗有曲妥珠單抗和帕妥珠單抗。

2.曲妥珠單抗與帕妥珠單抗

(曲妥珠單抗，Trastuzumab)是由美國Genentech公司開發的靶向HER2的人源化單克隆抗體。1998年美國FDA批準Trastuzumab與紫杉醇聯合作為一線治療方案用于HER2/neu過表達的轉移性乳腺癌的治療，或是作為單藥用于治療至少已經過一個周期化療的HER2/neu過表達的轉移性乳腺癌。Trastuzumab不僅對HER2受體有高度親和力，同時還解決了鼠源性抗體應用于人體的免疫源性問題。臨床試驗結果表明，單獨應用Trastuzumab的有效率為11.6％～16％，而與化學藥物聯合治療的有效率可達50％。與單獨化療相比，進展期復發乳腺癌患者的生存期延長，死亡率降低。

另一個以HER2為靶點的抗體藥物是帕妥珠單抗(Pertuzumab)[4]，該抗體也是由美國Genentech公司開發，帕妥珠單抗與HER2受體的胞外結構域Ⅱ區結合，抑制二聚體的形成，從而抑制受體介導的信號轉導通路。而曲妥珠單抗(赫賽汀)與HER-2受體的細胞外Ⅳ區結合。美國FDA于2012年6月8日批準了帕妥珠單抗用于治療HER2陽性的晚期轉移性乳腺癌患者(可參見CN101023100B)。

3.抗體-藥物綴合物

單克隆抗體治療因具有靶點特異性高、副作用低等特點，受到越來越多的關注，但是單獨使用，其療效比較有限。目前抗腫瘤的單抗藥物最成功是針對淋巴細胞腫瘤，如非霍金氏(NHL)，慢性淋巴細胞腫瘤。Rituxan對NHL的II期臨床研究表明只有6％的完全反應。對轉移性乳腺癌也只有15％的反應。因此，大多數單抗藥物都與化療聯合使用。例如，Rituxan與標準化學療法聯合使用治療慢性淋巴細胞腫瘤，其有效率可以提高到90％。目前提高單抗療效的主要途徑是抗體藥物綴合物。