[發(fā)明專(zhuān)利]一種制備7-丁基呋喃并[3;4-b]吡啶-5(7H)-酮的方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810804641.0
• 申請(qǐng)日: 2018-07-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108912132A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-11-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 曾燕群;鄢勝勇;張濤;王穎
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 成都苑東生物制藥股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D491/048
• 分類(lèi)號(hào): C07D491/048
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明提供了一種制備7?丁基呋喃并[3,4?b]吡啶?5(7H)?酮的方法，包括如下步驟：步驟一，化合物II經(jīng)親核反應(yīng)制得化合物Ⅳ；步驟二，化合物Ⅳ經(jīng)脫水反應(yīng)制得化合物Ⅵ；步驟三，化合物Ⅵ經(jīng)還原得到化合物I，即7?丁基呋喃并[3,4?b]吡啶?5(7H)?酮。該制備方法步驟操作簡(jiǎn)單，原料簡(jiǎn)單易得，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及化合物7-丁基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮的制備方 法。

背景技術(shù)

卒中分為缺血性卒中和出血性卒中。FDA批準(zhǔn)靜脈注射RT-PA溶栓治療缺血性腦卒中已 有18年，而且腦卒中溶栓治療已經(jīng)取得顯著進(jìn)步，但溶栓治療的現(xiàn)狀仍然不容樂(lè)觀，許多患 者仍有不良預(yù)后，急需藥物治療。

在巨大的客觀現(xiàn)實(shí)壓力下，全球正在積極進(jìn)行著卒中的干預(yù)、治療和新開(kāi)發(fā)的工作，從 而推動(dòng)腦血管系統(tǒng)藥物市場(chǎng)的快速發(fā)展進(jìn)程。數(shù)據(jù)顯示，2014年全國(guó)公立醫(yī)院化學(xué)藥物用藥 市場(chǎng)中，腦血管及周?chē)軘U(kuò)張用藥金額已達(dá)到了11.13億元的市場(chǎng)規(guī)模，同比上一年增長(zhǎng) 了15.89％。

周?chē)軘U(kuò)張藥中，主要品種有桂哌齊特、丁苯酞、法舒地爾和丹參川芎嗪等，桂哌齊 特、丁苯酞是這一類(lèi)藥物中的領(lǐng)先品種和獨(dú)家產(chǎn)品，兩者合計(jì)就占了該類(lèi)47.8％的比重。

丁苯酞軟膠囊是我國(guó)歷史上第三個(gè)自主開(kāi)發(fā)的國(guó)家一類(lèi)新藥，也是國(guó)際上首個(gè)作用于急 性缺血性腦卒中多個(gè)病理環(huán)節(jié)的創(chuàng)新藥物，獲國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)。全國(guó)核心城市神經(jīng)科領(lǐng) 域?qū)＜移毡檎J(rèn)為：丁苯酞氯化鈉注射液相對(duì)于軟膠囊從劑型上更適合于急性缺血性腦卒中患 者早期使用，對(duì)于急性缺血性腦卒中患者可以不受溶栓治療窗的限制，可改善缺血區(qū)腦灌注， 改善神經(jīng)功能缺損程度，挽救半暗帶腦細(xì)胞，使患者更大獲益，早日康復(fù)。丁苯酞是我國(guó)自 主研發(fā)的單體天然藥物，天然原型結(jié)構(gòu)，沒(méi)有對(duì)活性及成藥性進(jìn)行優(yōu)化，還有很大的結(jié)構(gòu)優(yōu) 化空間。

2014年11月25日，鄭州大學(xué)常俊標(biāo)教授研發(fā)用于治療腦血管疾病的“一類(lèi)新藥布羅佐 噴鈉(BZP)”以4500萬(wàn)元的價(jià)格轉(zhuǎn)讓給浙江奧翔藥業(yè)有限公司，布羅佐噴鈉(BZP)是6-溴丁苯 酞的鈉鹽。

綜上，用于臨床治療腦卒中的藥物極少，其中桂哌齊特、丁苯酞兩者合計(jì)就占了該類(lèi)近 一半的比重。治療腦卒中藥物臨床市場(chǎng)還很大。丁苯酞已進(jìn)入醫(yī)保，但一個(gè)療程用藥仍需一 萬(wàn)元，給腦卒中患者的經(jīng)濟(jì)壓力極大，且丁苯酞具有轉(zhuǎn)氨酶升高、消化道不適、輕度幻覺(jué)等 一系列不良反應(yīng)。因此研發(fā)新的副作用更小的腦卒中藥物，增加臨床用藥的選擇，降低腦卒 中患者的經(jīng)濟(jì)壓力，是有必要的。

發(fā)明內(nèi)容

藥物中N原子的引入，如化合物I的結(jié)構(gòu)，可增加藥物與靶標(biāo)的結(jié)合，平衡油水分布系 數(shù)，增加成藥性，并且有可能通過(guò)腦部的轉(zhuǎn)運(yùn)體，如多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體，進(jìn)行主動(dòng)運(yùn)輸進(jìn)入血腦 屏障的量，從而可以降低藥物劑量，降低藥物帶來(lái)的副反應(yīng)。

本發(fā)明設(shè)計(jì)了一種丁苯酞結(jié)構(gòu)的類(lèi)似物，其具有如下式中化合物I的結(jié)構(gòu)，化學(xué)名稱(chēng)為： 7-丁基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮。

進(jìn)一步的，本發(fā)明提供了7-丁基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮的制備方法，路線(xiàn)如下：

其中，步驟一，化合物II經(jīng)親核反應(yīng)制得化合物Ⅳ；步驟二，化合物Ⅳ經(jīng)脫水反應(yīng)制得 化合物Ⅵ；步驟三，化合物Ⅵ經(jīng)還原得到化合物I，即7-丁基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮。

進(jìn)一步地，步驟一中化合物Ⅳ是下列化合物Ⅱ與親核試劑發(fā)生親核加成反應(yīng)制得，其中 所述的親核試劑為正丁基鋰，溶劑包括但不限于四氫呋喃或二氯甲烷，溫度為-60℃～ -80℃。