[發明專利]一種制備7-丁基呋喃并[3;4-b]吡啶-5(7H)-酮的方法

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• 申請號: 201810804641.0
• 申請日: 2018-07-20
• 公開（公告）號: CN108912132A
• 公開（公告）日: 2018-11-30
• 發明（設計）人: 曾燕群;鄢勝勇;張濤;王穎
• 申請（專利權）人: 成都苑東生物制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D491/048
• 分類號: C07D491/048
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.7-丁基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括如下步驟：

步驟一，化合物II經親核反應制得化合物Ⅳ；

步驟二，化合物Ⅳ經脫水反應制得化合物Ⅵ；

步驟三，化合物Ⅵ經還原得到化合物I，即7-丁基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟一中親核試劑為正丁基鋰，反應溶劑選自四氫呋喃或二氯甲烷。

3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟一，將化合物II用反應溶劑溶解得到溶液，-60℃～-80℃下向溶液中滴加正丁基鋰，得到化合物IV；步驟二，化合物Ⅳ、脫水試劑和反應溶劑混合，加熱到90～140℃生成化合物Ⅵ；步驟三，化合物Ⅵ溶于反應溶劑中，在Pb/C催化下，通入H₂而被還原為7-丁基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮。

4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟二中脫水試劑選自對甲苯磺酸，反應溶劑選自甲苯、二甲苯或苯。

5.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟一中化合物II和溶劑的摩爾體積比(mol/L)為1:1～10，優選為1:3～7；步驟二中化合物IV和對甲苯磺酸的摩爾比1:1～2，優選為1:1.1～1.3；步驟三化合物VI和溶劑的摩爾體積比(mol/L)比為1:1～10，優選為1:3～6。

6.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟三中所述的反應溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷或乙酸乙酯，所述的Pb/C為5％Pb/C。

7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟三，化合物Ⅵ、三氟乙酸和三乙基硅烷反應得到化合物I。

8.化合物IV和VI，及其在制備7-丁基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮中的用途，其特征在于，化合物IV和VI具有下式結構：

9.根據權利要求1-7任一項所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括如下步驟：

步驟一：在氮氣保護下，將2,3-吡啶二羧酸酐加入到反應溶劑中，-60℃～-80℃下緩慢滴加等當量的正丁基鋰，滴加完成后繼續保持低溫反應，反應完畢后，濃縮除去反應溶劑或先向反應液中加入NH₄Cl飽合溶液淬滅反應再濃縮除去反應液，加入二氯甲烷和水，分液，有機相用水洗滌后用無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸干后過柱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得化合物Ⅳ；

步驟二：將化合物IV和脫水試劑溶于反應溶劑中，升溫至90～110℃反應，反應過程中持續分離反應產生的水，反應完畢后，濃縮除去反應溶劑，加入乙酸乙酯和水，分液，有機相用水洗滌后用無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸干得化合物VI；

步驟三：將化合物VI溶于反應溶劑中，加入Pb/C，通入H₂，室溫反應，反應完畢后，過濾除去Pb/C，濾液蒸干后過柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得化合物I；或，化合物Ⅵ溶于三氟乙酸中，加入三乙基硅烷，加熱反應，反應完畢后，濃縮除去三氟乙酸和部份三乙基硅烷，加水溶解，調節pH大于7，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液蒸干后過柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得化合物I。

10.根據權利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括如下步驟：

在氮氣保護下，將2,3-吡啶二羧酸酐(74.5g，0.5mol)加入到500mL無水四氫呋喃中，-70℃下緩慢滴加正丁基鋰(200mL，0.5mol)，滴加完成后繼續保持低溫反應，6h后停止反應，向反應液中滴加入20mL NH4Cl飽合溶液，濃縮除去四氫呋喃，加入300mL二氯甲烷和500mL水，分液萃取，分離水相和有機相，水相再用二氯甲烷(300mL*3)萃取，合并有機相，用水(500mL*2)洗滌后無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸干后過柱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得產品化合物Ⅳ(70.5g)和另一化合物Ⅴ(19.8g)；

在一個裝有分水器的1000mL三口瓶中，將Ⅳ(70g，0.34mol)和對甲苯磺酸(70g，0.41mol)溶于500mL甲苯中，升溫至110℃反應分水過夜；TLC跟蹤反應進程，反應完全后，濃縮除去甲苯，加入300mL乙酸乙酯和500mL水中，萃取，分離有機相和水相，將水相用乙酸乙酯(500mL*2)再次萃取，有機相合并后依次用水500mL洗滌、飽合食鹽水(500mL*2)洗滌、無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液蒸干，得產品化合物Ⅵ(55.3g，黃色油狀物)；

將VI(38g，0.2mol)溶于1200mL甲醇中，加入5％Pb/C(4.6g)后，通入H₂，室溫反應5h，停止反應，過濾除去Pb/C，濾液蒸干后過柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得產品化合物I(36.6g，黃色固體)。