[發(fā)明專利]一種妥洛特羅透皮貼劑及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810796899.0
• 申請(qǐng)日: 2018-07-19
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108853065B
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-06-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 何淑旺;翟光喜;景亞軍;李樹(shù)英
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K47/30
• 分類號(hào): A61K47/30;A61K9/70;A61K31/137;A61P11/06;A61P11/00
• 代理公司: 濟(jì)南圣達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37221
• 代理人: 王志坤

本發(fā)明涉及一種妥洛特羅透皮貼劑，屬于透皮藥物制劑領(lǐng)域。本發(fā)明將妥洛特羅制備為藥物貯庫(kù)，包括妥洛特羅、促滲劑、卡波姆、聚硅氧烷壓敏膠，通過(guò)使用特定基質(zhì)組合及用量，控制釋藥速率，最終實(shí)現(xiàn)可穩(wěn)定釋藥24小時(shí)的目的。通過(guò)睡前貼敷，使血藥濃度在患者呼吸功能容易下降的深夜至清晨達(dá)到峰濃度，從而改善呼吸功能，連續(xù)使用無(wú)蓄積作用，減少了藥物的不良反應(yīng)。并且本發(fā)明的妥洛特羅貼劑受環(huán)境變化影響較小，能夠穩(wěn)定地長(zhǎng)時(shí)間保存。用于支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病患者的長(zhǎng)期維持治療。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及透皮藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種妥洛特羅透皮貼劑及其制備方法。

背景技術(shù)

哮喘是呼吸系統(tǒng)常見(jiàn)的疾病，其發(fā)病機(jī)制主要是由肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和胸腺淋巴細(xì)胞CD4+T細(xì)胞、CD 8+T細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞參與導(dǎo)致的氣道慢性炎癥性疾病。現(xiàn)今己有多種藥物用于哮喘疾病的治療，主要包括：糖皮質(zhì)激素、β2受體激動(dòng)劑、茶堿類、抗膽堿類藥物、白三稀調(diào)節(jié)劑等。其中β2受體激動(dòng)劑能快速擴(kuò)張支氣管達(dá)到止喘效果，是哮喘治療的常用藥物，該類藥主要有速效短效、速效長(zhǎng)效、慢性長(zhǎng)效等幾類。妥洛特羅是第3代選擇性β2腎上腺受體激動(dòng)劑，最先由日本TanabeSeigaku(田邊)制藥株式會(huì)社于1981年研制，它不僅具有擴(kuò)張支氣管平滑肌作用，還有較強(qiáng)的抗過(guò)敏作用，亦有促進(jìn)呼吸道纖毛運(yùn)動(dòng)和鎮(zhèn)咳作用，因此該藥物在臨床上廣泛應(yīng)用于支氣管哮喘、哮喘性支氣管炎和慢性支氣管炎的治療。

哮喘在睡眠期間發(fā)作的概率約是活動(dòng)期間的188倍，有近似晝夜節(jié)律，最佳給藥時(shí)間是清晨4點(diǎn)。夜間發(fā)作的這一特點(diǎn)為哮喘患者的治療、用藥帶來(lái)了諸多不便。針對(duì)哮喘易夜間發(fā)作的特點(diǎn)，本領(lǐng)域技術(shù)人員開(kāi)發(fā)了妥洛特羅貼劑。妥洛特羅具有小分子量、低熔點(diǎn)以及適宜的油/水分配系數(shù)，決定了妥洛特羅具有良好的透皮吸收性能。貼片避免了胃腸生理因素的影響，不增加肝臟負(fù)擔(dān)，緩慢釋放給藥，作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，能有效抑制晨降，全面改善哮喘患兒的哮喘癥狀，同時(shí)減少了全身不良反應(yīng)，且妥洛特羅貼片使用方法簡(jiǎn)單，每日只需貼敷一次，治療依從性高，是適用于患者的有效、安全的支氣管哮喘治療藥物。

但目前方法制備的妥洛特羅貼劑還存在諸多技術(shù)缺陷，例如，存在前期透過(guò)速率過(guò)快，后期釋藥不足，不能起到穩(wěn)定治療的目的，不適于夜間哮喘和晨降的預(yù)防和治療等。WO97/14411提供了含有微晶態(tài)妥洛特羅藥物，可以達(dá)到24小時(shí)持續(xù)給藥，但是存在藥物初始透皮速率慢，微晶藥物穩(wěn)定性差，易結(jié)晶析出等問(wèn)題。并且目前市售的妥洛特羅貼劑，當(dāng)被長(zhǎng)時(shí)間保存時(shí)，容易受到環(huán)境例如溫度等變化的影響，使妥洛特羅在制劑中的存在形式發(fā)生改變，進(jìn)而影響妥洛特羅的治療效果。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中微晶態(tài)妥洛特羅藥物初始透皮速率慢，微晶藥物穩(wěn)定性差，易結(jié)晶析出等問(wèn)題，本發(fā)明提出一種妥洛特羅透皮貼劑，本發(fā)明將妥洛特羅制備成藥物貯庫(kù)，通過(guò)特定的基質(zhì)、組合和用量，實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物釋放速率的控制，達(dá)到穩(wěn)定釋放24h的技術(shù)效果。特別是通過(guò)睡前貼敷，使血藥濃度在患者呼吸功能容易下降的深夜至清晨達(dá)到峰濃度，從而改善呼吸功能，連續(xù)使用無(wú)蓄積作用，因此，該制劑在有效擴(kuò)張氣道的同時(shí)減少了藥物的不良反應(yīng)。用于支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病患者的長(zhǎng)期維持治療。并且本發(fā)明的妥洛特羅貼劑受環(huán)境變化影響較小，能夠穩(wěn)定地長(zhǎng)時(shí)間保存。

本發(fā)明技術(shù)方案如下：

本發(fā)明目的之一在于提供一種妥洛特羅透皮貼劑，包括無(wú)滲透性的背襯層、藥物貯庫(kù)、粘膠層，所述藥物貯庫(kù)含有妥洛特羅、促滲劑、卡波姆和壓敏膠。

優(yōu)選的，上述藥物貯庫(kù)中的壓敏膠為聚硅氧烷壓敏膠。

優(yōu)選的，妥洛特羅、促滲劑、卡波姆和壓敏膠的質(zhì)量比為10：1-10：10-50：2-50；更優(yōu)選質(zhì)量比為10：1-5：10-30：2-20。

進(jìn)一步所述藥物貯庫(kù)還含有稀釋劑和乳化劑；優(yōu)選的，所述乳化劑選自聚山梨醇酯20、大豆卵磷脂，蛋黃卵磷酯、泊洛沙姆的一種或幾種；優(yōu)選的，所述稀釋劑為異丙醇。上述妥洛特羅、促滲劑、稀釋劑、乳化劑、水混合構(gòu)成藥物溶液。