[發明專利]氫溴酸山莨菪堿的晶型、其制備方法、藥物組合物

有效

• 申請號: 201810794765.5
• 申請日: 2018-07-10
• 公開（公告）號: CN108570045B
• 公開（公告）日: 2022-02-18
• 發明（設計）人: 劉昭華;馬建強
• 申請（專利權）人: 成都第一制藥有限公司
• 主分類號: C07D451/10
• 分類號: C07D451/10;A61K31/46;A61P1/04;A61P1/06;A61P29/00;A61P31/00;A61P39/02
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 曾克;殷桂亭

本發明提供氫溴酸山莨菪堿的晶型及其制備方法。所述晶型使用Cu?Kα輻射以2theta表示的X射線粉末衍射圖在12.60±0.2°、14.50±0.2°、17.36±0.2°、18.09±0.2°、20.33±0.2°、23.63±0.2°處具有強衍射峰。本發明的所述晶型為無水形式的結晶，該形式是多晶型穩定的，即其在藥物加工和/或儲存期間不轉化為氫溴酸山莨菪堿的任何其他物理形式，具有吸收速度快、血藥濃度高、持續時間長的優勢生物學特征。本發明的晶型制備工藝操作簡單，成本低廉，對未來該藥物的優化和開發具有重要價值。

技術領域

本發明涉及氫溴酸山莨菪堿的晶型、其制備方法以及藥物組合物。

背景技術

山莨菪堿(anisodamine)是從茄科植物唐古特山莨菪(Scopolia tanguticaMaxim)地上部分提取的一種生物堿，結構為6(s)羥基莨菪堿，其氫溴酸在無水乙醇中結晶，可得兩種晶型：針狀晶體和板狀晶體。在1965年由中國醫學科學院藥物研究所等單位共同研制合成出654-2，合成產物屬于消旋體，自20世紀60年代初開始，山莨菪堿在臨床大量用于治療因平滑肌痙攣、胃潰瘍、十二指腸潰瘍和彈道痙攣導致的疼痛、感染、中毒休克等癥狀。20世紀90年代以來，研究逐步發現山莨菪堿有廣泛的臨床用途，可將該藥用于治療突發性耳聾、過敏性紫癜、心肌梗死和支氣管哮喘等疾病。

其化學式如下所示。

由于山莨菪堿天然來源稀缺，臨床使用多為合成氫溴酸山莨菪堿，但合成制劑存在副作用較大的問題。合成氫溴酸山莨菪堿的系統命名為(±)-6β-羥基-1αH，5αH-托烷-3α-醇托品酸脂。結構如下式所示。

《山莨菪堿的全合成研究》，謝晶曦等，藥學學報，第15卷，第7期，403-409頁公開了“山莨菪堿是從唐古特山莨菪植物地上部分提取分離出來的一個莨菪類生物堿，為6(S)羥基莨菪堿，其氫溴酸鹽在無水乙醇中結晶，可得二種晶型：針狀晶型的熔點162-163℃(在本文中將其稱為“晶型B”)，板狀晶型的熔點174-176℃，[α]20D-10.4(c，2.24，H₂O)(在本文中將其稱為“晶型C”)”。

除了晶型B和晶型C之外，迄今為止還沒有其他文獻報道氫溴酸山莨菪堿的其他晶型。

發明內容

本發明的發明人經過銳意研究，發現氫溴酸山莨菪堿的一種新的晶型，該晶型不同于上述文獻中公開的針狀晶型和板狀晶型以及現有公開的氫溴酸山莨菪堿的其他晶型，并且本發明中，優選氫溴酸山莨菪堿的結晶無水形式，該形式是多晶型穩定的，即其在藥物加工和/或儲存期間不轉化為氫溴酸山莨菪堿的任何其他物理形式。

根據本發明的一方面，提供一種氫溴酸山莨菪堿的晶型，其特征在于，該晶型使用Cu-Kα輻射以2theta表示的X射線粉末衍射圖在12.60±0.2°、14.50±0.2°、17.36±0.2°、18.09±0.2°、20.33±0.2°、23.63±0.2°處具有強衍射峰。

上述衍射峰強度大，在X射線粉末衍射圖上易于辨認，容易與其他晶型相區分。

進一步地，根據本發明的氫溴酸山莨菪堿的晶型，所述X射線粉末衍射圖還在2theta值為12.00±0.2°、15.14±0.2°、20.97±0.2°、22.4322.65±0.2°、25.55±0.2°、28.95±0.2°、30.29±0.2°、33.54±0.2°處具有強衍射峰。