[發明專利]一種富馬酸沃諾拉贊的制備方法

有效

• 申請號: 201810794323.0
• 申請日: 2018-07-19
• 公開（公告）號: CN110734424B
• 公開（公告）日: 2022-12-13
• 發明（設計）人: 柯瀟;陳書明;覃建華;嚴峻
• 申請（專利權）人: 四川弘遠藥業有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07C51/41;C07C57/15
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本發明提供一種富馬酸沃諾拉贊的制備方法，該方法首先將5?(2?氟苯基)?1?(吡啶?3?基磺酰基)?1H?吡咯?3?甲醛經還原劑還原后，加入草酸反應制備沃諾拉贊草酸鹽粗品，草酸鹽粗品經有機溶劑精制后，與富馬酸成鹽，制備富馬酸沃諾拉贊，該制備方法不僅可以減少終產品富馬酸沃諾拉贊的純化步驟，在獲得高產品純度的同時保證較高的收率，且獲得的產品粒徑較小，能夠滿足制劑的需求，既保證了產品質量又控制了生產成本。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種沃諾拉贊富馬酸鹽的制備方法。

背景技術

富馬酸沃諾拉贊(Vonoprazan Fumarate,TAK-438,化學名：5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富馬酸鹽)是一種新穎的鉀離子(K⁺)競爭性酸阻滯劑(P-CAB)，能夠在胃壁細胞胃酸分泌的最后一環中，通過抑制K⁺對H⁺―K⁺―ATP酶(質子泵)的結合作用，提前終止胃酸的分泌，具有強大、持久的抑制胃酸分泌作用。該藥物的原研廠家為日本武田制藥株式會社，主要用于治療糜爛性食管炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、幽門螺桿菌根除等。相比于目前在市場上銷售的主流胃酸分泌抑制劑“質子泵抑制劑(PPIs)”，由于沃諾拉贊不存在CYP2C19代謝，所以在臨床試驗中表現出相似或更好的療效，并具有相似的安全性。

中國專利CN101300229A和CN102421753A中公開了以5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛為原料，以四氫呋喃為溶劑，氫化鈉做縛酸劑，冠醚做相轉移催化劑，與3-吡啶磺酰氯反應得到中間體5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛，再與甲胺形成希夫堿，硼氫化鈉還原得到沃諾拉贊游離堿，再與富馬酸成鹽，生成終產物富馬酸沃諾拉贊。

但在現有技術的合成工藝中均需要經最后還原反應得到N-甲基-1-(3-吡啶磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲胺，并由此產生一系列關鍵雜質如下：

雜質的產生過多會直接影響終產品的收率與純度，使高純度的富馬酸沃諾拉贊的獲得非常困難。而現有的合成工藝中均是在還原得到N-甲基-1-(3-吡啶磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲胺游離堿后直接與富馬酸成鹽得到富馬酸沃諾拉贊，然后再進一步精制得到高純度的富馬酸鹽，并盡量控制各關鍵雜質限量。但申請人的前期研究發現(CN201610723812.8，在此將該申請的內容全部引入本申請中)，根據目前的合成技術要達到高品質要求的富馬酸沃諾拉贊(純度≥99.7％)所需精制次數過多，必須以犧牲收率為代價，并且除雜效果極低。而CN201610723812.8中介紹的以沃諾拉贊鹽酸鹽制備富馬酸沃諾拉贊的工藝雖然減少了富馬酸沃諾拉贊的純化步驟，保證了收率和純度，但其獲得的富馬酸沃諾拉贊粒徑較粗。本領域技術人員所熟知的是，原料藥的粒徑對制劑的均勻度、溶出和生物利用度等具有重要影響，粒徑越粗，往往越難以與輔料均勻混合，影響制劑的均勻度及活性成分的平穩釋放。且較大的原料藥粒徑使得藥物溶出緩慢，影響藥物的吸收和利用。因此為滿足制劑需求，對于較粗粒徑的原料藥通常需進行粉碎前處理，而粉碎過程又容易引入新的問題(如引入新的雜質，發生轉晶等)，對藥物的質量和穩定性造成影響。

發明內容

本發明解決了現有富馬酸沃諾拉贊合成工藝中產品純度較低，為提高純度需經繁瑣的精制步驟，同時極大降低收率，以及獲得的富馬酸沃諾拉贊粒度較粗，粉碎易影響其穩定性等問題。

為了實現以上目的，本發明提供了一種改進的富馬酸沃諾拉贊的制備方法，本發明的具體技術包括如下步驟：

1)將5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛經還原劑還原后，加入草酸回流反應，制備沃諾拉贊草酸鹽；

2)將沃諾拉贊草酸鹽用無機堿中和后，與富馬酸成鹽，獲得富馬酸沃諾拉贊。