[發明專利]奧貝膽酸的晶型及其制備方法

在審

• 申請號: 201810793543.1
• 申請日: 2018-07-19
• 公開（公告）號: CN109280071A
• 公開（公告）日: 2019-01-29
• 發明（設計）人: 葉輝青;徐巾超;姚加;谷慧科;陳勇;羅忠華
• 申請（專利權）人: 東莞東陽光藥物研發有限公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00;A61K31/575;A61P1/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及奧貝膽酸的晶型及其制備方法，屬于醫藥技術領域。所述晶型為晶型K，晶型K為一水合物，其在一定條件穩定、有利于儲存、轉移、易于制備，可用于制備藥物制劑生產中。

技術領域

本發明涉及奧貝膽酸的晶型及其制備方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

奧貝膽酸是一種鵝脫氧膽酸衍生物，其化學名稱為3α,7α-二羥基-6α-乙基-5β-膽烷-24酸，英文名稱為Obeticholic Acid，其可用于治療原發性膽汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病，結構式如下：

奧貝膽酸存在多種晶型，如CN104781272A中公開的晶型A、C、D、F和G及為非晶體形式的1型；其中，晶型A、C和D含有0.25mol當量水和不同量的各種有機溶劑的混合水合物/溶劑合物。加熱時，這些晶型同時失去結晶水和溶劑，并且因其較低的熔解溫度和較高的溶劑含量，不適合用于藥物開發。另外，盡管晶型G、F具有較高的熔點，可能具有應用前景，但存在難以擴大化工業生產的問題，1型也存在含水量不易固定的問題，故這些晶型形式都存在難以用于制備藥物過程中的問題。

發明內容

術語定義

術語“包含”或“包括”為開放式表達，即包括本發明所指明的內容，但并不排除其他方面的內容。

術語“晶型”用來描述固體化合物的存在狀態，描述晶體內部的離子、原子或分子組成、對稱性質與周期排列規律的多種參量集合體。

術語“相對結晶度”指樣品中結晶部分在樣品中所占的質量分數；

術語“相對強度”是指將歸屬于某一晶型的一組衍射峰中的第一強峰的強度定義為100％時，其它峰的強度與第一強峰的強度的比值。

在本發明的上下文中，X-射線粉末衍射圖中的2θ(又稱2theta或衍射峰)值均以度(°)為單位。

當提及圖譜和/或圖中數據，術語“衍射峰”是指本領域的技術人員不會歸屬于背景噪音的一個特征。

所述晶型的X-射線粉末衍射峰，其X-射線粉末衍射圖譜的2θ或衍射峰的量度有實驗誤差，在一臺機器和另一臺機器之間以及一個樣品和另一個樣品之間，X-射線粉末衍射圖譜的2θ或衍射峰的量度可能會略有差別，所述實驗誤差或差別的數值可能是+/-0.2個單位或+/-0.1個單位或+/-0.05個單位，因此所述2θ或衍射峰的數值不能視為絕對的。

所述晶型的差示掃描量熱曲線(DSC)有實驗誤差，在一臺機器和另一臺機器之間以及一個樣品和另一個樣品之間，吸熱峰的位置和峰值可能會略有差別，實驗誤差或差別的數值可能小于等于5℃，或小于等于4℃，或小于等于3℃，或小于等于2℃，或小于等于1℃，因此所述DSC吸熱峰的峰位置或峰值的數值不能視為絕對的。

所述晶型的熱重分析曲線(TGA)有實驗誤差，在一臺機器和另一臺機器之間以及一個樣品和另一個樣品之間，失重溫度和失重的量可能會略有差別，實驗誤差或差別的數值可能是大約+/-0.1個單位，大約+/-0.05個單位，或者大約+/-0.01個單位，因此所述失重溫度和失重的量的數值不能視為絕對的。

在本發明上下文中，無論是否使用“大約”或“約”等字眼，所有在此公開了的數字均為近似值。每一個數字的數值有可能會出現1％，2％，或5％等差異。

“室溫”是指溫度在大約15℃-32℃或大約20℃-30℃或大約23℃-28℃或大約25℃。

本發明中，晶型C指專利申請WO2013192097所述的C型，無定型指專利申請WO2013192097所述的1型。