[發明專利]聚乙二醇-b-聚酪氨酸-硫辛酸共聚物、聚多肽膠束及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201810792522.8
• 申請日: 2018-07-18
• 公開（公告）號: CN108997575B
• 公開（公告）日: 2020-12-15
• 發明（設計）人: 鄧超;薛松;顧曉雷;鐘志遠
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: C08G69/46
• 分類號: C08G69/46;C08G69/40;A61K47/34;A61K47/42;A61K47/36;A61K9/107;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 孫周強;陶海鋒

本發明公開了一種聚乙二醇?b?聚酪氨酸?硫辛酸共聚物、聚多肽膠束及其制備方法與應用。首先，通過NCA開環聚合和酯化反應制備得到PEG?PTyr?LA聚多肽共聚物，該方法簡便可控，且制得的聚合物具有良好的生物相容性和生物降解性。然后，用該聚合物經自組裝得到粒徑小、穩定性好、具有還原響應性和高載藥量的膠束。該膠束藥物能在體內長循環，較好地穿透腫瘤組織，大大提高藥物在腫瘤處的富集，進而較好地抑制MDA?MB?231乳腺癌移植瘤的生長。

技術領域

本發明涉及一種生物相容性、生物可降解的聚酪氨酸材料及其應用，具體涉及一種硫辛酸接枝的聚乙二醇-聚酪氨酸二嵌段聚多肽材料的合成及由其制備的一種小尺寸可逆交聯的聚多肽膠束在憎水性化療藥物高效包載和靶向遞送中的應用。

背景技術

聚多肽具有優異的生物相容性、良好的可降解性、易于修飾等特點，被越來越多地用于構建藥物遞送系統。目前已經有多種聚多肽納米藥物進入臨床試驗階段，結果表明聚多肽納米藥物可以有效地提高治療效果，并能減小毒副作；然而，現有聚多肽納米膠束仍存在著一些缺點，如注射到體內后藥物易早釋、腫瘤靶向效果差、藥物到達腫瘤組織后釋放緩慢等。因此，需要研發新的方法以構建高載藥效率、小粒徑、交聯穩定和靶向釋放的納米藥物，可望大大提高現有納米藥物對腫瘤的治療功效。

發明內容

本發明設計合成了硫辛酸接枝的聚多肽共聚物及由其制備得到的小粒徑、可逆交聯和腫瘤靶向的聚多肽膠束用于憎水性抗腫瘤藥物的高效包載和靶向遞送。

為達到上述目的，本發明采用的技術方案為：一種具有式I結構的聚乙二醇-b-聚酪氨酸-硫辛酸共聚物（PEG-b-PTyr-LA）：

其中，m為65～230，n為5～25，x為3～15。

優選的，m為95～150，n為 10～18，x為 4～9；比如m為114，n為 12，x為8。

本發明公開了上述聚乙二醇-b-聚酪氨酸-硫辛酸共聚物（PEG-b-PTyr-LA）的制備方法，包括如下步驟：

（1）在氮氣條件下，以單端為氨基的聚乙二醇（PEG-NH₂）為大分子引發劑，通過開環聚合L-酪氨酸N-羧基內酸酐（Tyr-NCA）得到二嵌段共聚物（PEG-b-PTyr）；

（2）以二嵌段共聚物、硫辛酸、二環己基碳二亞胺為原料，反應得到PEG-b-PTyr-LA。

上述技術方案中，步驟（1）中，單端為氨基的聚乙二醇、L-酪氨酸N-羧基內酸酐的質量比為1∶0.5～0.7，開環聚合的溫度為35～45℃，時間為65～75小時。

上述技術方案中，步驟（2）中，硫辛酸、二環己基碳二亞胺先在溶劑中第一次反應，然后過濾，再將濾液滴入含有二嵌段共聚物、4-二甲氨基吡啶的溶液中，第二次反應得到聚乙二醇-b-聚酪氨酸-硫辛酸共聚物（PEG-b-PTyr-LA）。

優選的，硫辛酸、二環己基碳二亞胺、二嵌段共聚物、4-二甲氨基吡啶的質量比為（0.3～0.4）∶（0.15～0.2）∶1∶（0.02～0.025）；第一次反應的溫度為28～32℃，時間為20～25小時；第二次反應為室溫反應20～25小時。

上述聚乙二醇-b-聚酪氨酸-硫辛酸共聚物（PEG-b-PTyr-LA）的制備方案的具體反應步驟可舉例如下：