[發明專利]聚乙二醇-b-聚酪氨酸-硫辛酸共聚物、聚多肽膠束及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201810792522.8
• 申請日: 2018-07-18
• 公開（公告）號: CN108997575B
• 公開（公告）日: 2020-12-15
• 發明（設計）人: 鄧超;薛松;顧曉雷;鐘志遠
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: C08G69/46
• 分類號: C08G69/46;C08G69/40;A61K47/34;A61K47/42;A61K47/36;A61K9/107;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 孫周強;陶海鋒

1.一種聚多肽膠束，其特征在于，所述聚多肽膠束由式I結構的聚乙二醇-b-聚酪氨酸-硫辛酸共聚物制備或者所述聚多肽膠束由式I結構的聚乙二醇-b-聚酪氨酸-硫辛酸共聚物與式Ⅱ結構的靶向二嵌段共聚物制備或者所述聚多肽膠束由式I結構的聚乙二醇-b-聚酪氨酸-硫辛酸共聚物與靶向分子制備；所述具有式I結構的聚乙二醇-b-聚酪氨酸-硫辛酸共聚物結構式如下：

其中，m為65～230，n為5～25，x為3～15；

所述式Ⅱ結構的靶向二嵌段共聚物結構式如下：

其中，R為靶向分子；m為65～230，n為5～25。

2.根據權利要求1所述聚多肽膠束，其特征在于，所述具有式I結構的聚乙二醇-b-聚酪氨酸-硫辛酸共聚物的制備方法包括如下步驟：

（1）在氮氣條件下，以單端為氨基的聚乙二醇為大分子引發劑，通過開環聚合L-酪氨酸N-羧基內酸酐得到二嵌段共聚物；

（2）以二嵌段共聚物、硫辛酸、二環己基碳二亞胺為原料，反應得到具有式I結構的聚乙二醇-b-聚酪氨酸-硫辛酸共聚物。

3.根據權利要求2所述聚多肽膠束，其特征在于，步驟（1）中，單端為氨基的聚乙二醇、L-酪氨酸N-羧基內酸酐的質量比為1∶0.5～0.7，開環聚合的溫度為35～45℃，時間為65～75小時；步驟（2）中，硫辛酸、二環己基碳二亞胺先在溶劑中第一次反應，然后過濾，再將濾液滴入含有二嵌段共聚物、4-二甲氨基吡啶的溶液中，第二次反應得到具有式I結構的聚乙二醇-b-聚酪氨酸-硫辛酸共聚物。

4.根據權利要求1所述聚多肽膠束，其特征在于，所述式Ⅱ結構的靶向二嵌段共聚物的制備方法，包括如下步驟：

（1）在氮氣條件下，以一端為氨基、一端為乙烯基的聚乙二醇為大分子引發劑，通過開環聚合L-酪氨酸N-羧基內酸酐得到二嵌段共聚物聚合物；

（2）以二嵌段共聚物聚合物、靶向分子為原料，在光引發劑存在下，光照反應得到式Ⅱ結構的靶向二嵌段共聚物。

5.根據權利要求1所述聚多肽膠束，其特征在于，所述聚多肽膠束的制備方法為以下制備方法中的一種：

（1）攪拌下，將式I結構的聚乙二醇-b-聚酪氨酸-硫辛酸共聚物溶液滴加到緩沖溶液中，滴加完畢后攪拌溶液透析得到非交聯聚多肽膠束；

在DTT存在下，非交聯聚多肽膠束交聯得到交聯聚多肽膠束；

（2）攪拌下，將式I結構的聚乙二醇-b-聚酪氨酸-硫辛酸共聚物與式Ⅱ結構的靶向二嵌段共聚物的溶液滴加到緩沖溶液中，滴加完畢后攪拌溶液透析得到非交聯聚多肽膠束；

在DTT存在下，非交聯聚多肽膠束交聯得到交聯聚多肽膠束；

（3）攪拌下，將式I結構的聚乙二醇-b-聚酪氨酸-硫辛酸共聚物溶液滴加到緩沖溶液中，滴加完畢后攪拌溶液透析得到非交聯聚多肽膠束；

在DTT存在下，非交聯聚多肽膠束交聯得到交聯聚多肽膠束；

在交聯聚多肽膠束表面修飾靶向分子，得到靶向交聯聚多肽膠束。

6.根據權利要求5所述聚多肽膠束，其特征在于，式I結構的聚乙二醇-b-聚酪氨酸-硫辛酸共聚物與式Ⅱ結構的靶向二嵌段共聚物的摩爾比為8:2；共聚物溶液的溶劑為DMF；緩沖溶液為pH 7.4的HEPES緩沖溶液；攪拌速度為400 rpm；透析為在截留分子量為3.5 K的透析袋中以pH 7.4的HEPES緩沖溶液為介質透析8 h，每2 h換一次透析介質；交聯在37℃ 100rpm的搖床中交聯12 h。