[發明專利]一種藥物復合物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201810792209.4
• 申請日: 2018-07-18
• 公開（公告）號: CN108938594B
• 公開（公告）日: 2020-11-10
• 發明（設計）人: 單玲玲;代云路;陳小元
• 申請（專利權）人: 單玲玲
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/02;A61K47/10;A61K47/54;A61K31/704;A61K31/353;A61P35/00;A61K49/00
• 代理公司: 北京東方盛凡知識產權代理事務所(普通合伙) 11562
• 代理人: 宋平

本發明公開一種藥物復合物，其組分包括：具有配位能力的金屬離子、小分子藥物，茶多酚和外圍分子，外圍分子包括可溶性骨架高分子和多酚，或可溶性骨架高分子、多酚和熒光分子。本發明還公開該藥物復合物的制備方法與在藥物遞送，藥物體內成像與跟蹤，制備腫瘤診斷制劑，或制備精準治療制劑中的應用或用途。該藥物復合物能夠被動靶向腫瘤細胞，能夠起到治療腫瘤的協同作用。

技術領域

本發明屬于醫學領域，涉及一種載藥系統及其制備方法與應用，特別涉及一種自組裝表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)納米粒子載藥系統制備及協同用藥的應用。

背景技術

表沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechin gallate，EGCG)屬于兒茶酚素家族，主要是來源于綠茶中的茶多酚化合物。EGCG是一種典型的多酚類化合物，因結構中擁有活性的沒食子兒茶酚基團和沒食子兒茶酸酯基團，所以EGCG具有強抗氧化性，可作為強抗氧化劑清除體內自由基。近期研究發現EGCG可抑制CBR1蛋白從而阻斷阿霉素(DOX)轉化成阿霉素醇(DOXOL)，從而提高DOX的抗癌藥效，同時EGCG被譽為廣譜性疾病干預補充物用于輔助治療一些與年齡相關的疾病，例如癌癥、糖尿病和組織退讓性疾病。

由于EGCG結構穩定性較差，在體內生物利用度低，單獨使用EGCG作為抗氧化、抗炎癥和抗癌藥具有用量大，效率低等缺點，將EGCG與小分子抗癌藥物如阿霉素DOX協同用藥不僅能提高小分子抗癌藥物的療效還可以大大降低其毒副作用。目前研究主要使用兩種技術方法實現EGCG協同小分子抗癌藥物的功能。一種用納米脂質體包裹EGCG和小分子抗癌藥物構成納米脂質體載藥系統；另一種將EGCG共價偶聯PEG形成兩親性嵌段共聚合物后自組裝包裹小分子抗癌藥物提高EGCG的穩定性，從而實現EGCG和小分子抗癌藥物協同用藥并提高小分子藥物藥效的目的。

將脂質體作為EGCG和DOX共擔載的藥物載體，利用脂質體親水性和疏水性的原理將水溶性較好的EGCG和DOX包裹在脂質體內，實現EGCG和DOX的協同治療，旨在提高EGCG的穩定性和體內生物利用度，從而提高DOX的藥效。但傳統型脂質體劑型存在藥物包封率低，納米藥物載體穩定性差和粒子尺寸較大等缺點，且釋放EGCG單體后EGCG仍存在穩定性差和生物利用度低等缺點，因此并沒有較好的實現EGCG輔助DOX協同用藥的作用。

利用“加特曼-科赫反應”，將PEG-COOH與多巴胺的A環發應生成PEG-多酚兩親性嵌段共聚合物，進一步在與Fe³⁺離子水中自組裝成共同擔載EGCG和DOX的納米膠束載藥系統，旨在實現EGCG和DOX的協同作用，提高小分子抗癌藥物DOX的藥效。但由兩親性嵌段共聚合物所包裹小分子藥物自組裝成的納米膠束藥物載體仍存在在體內分散成大分子的兩親性嵌段共聚合物，很難釋放出功能性EGCG，實現EGCG與小分子抗癌藥物的協同作用。

發明內容

為了解決現有技術的不足，本發明應用金屬-多酚配位化學合成技術制備含多酚小分子藥物阿霉素Fe³⁺-DOX/Fe³⁺-小分子藥物-多酚作為納米藥物載體的內核，Fe³⁺-EGCG為納米粒子載藥系統的表面，Fe³⁺-PEG-多酚/PEG-熒光染料-多酚作為納米粒子載藥系統外圍，自組裝新型納米粒子載藥系統，以Fe³⁺-多酚配位為納米粒子診療劑骨架，共擔載DOX/小分子藥物、熒光染料和EGCG，從而得到新型納米粒子載藥系統DFEP NPs。利用“熒光染料→監測藥物分布及代謝”、“EGCG和Fe³⁺清除H₂O₂→氧自由基ROS，EGCG抑制CBR1蛋白”和“增強小分藥物/化療藥物療效”相結合，殺死腫瘤細胞，實現分子影像與化療的精準治療。