[發明專利]一種藥物復合物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201810792209.4
• 申請日: 2018-07-18
• 公開（公告）號: CN108938594B
• 公開（公告）日: 2020-11-10
• 發明（設計）人: 單玲玲;代云路;陳小元
• 申請（專利權）人: 單玲玲
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/02;A61K47/10;A61K47/54;A61K31/704;A61K31/353;A61P35/00;A61K49/00
• 代理公司: 北京東方盛凡知識產權代理事務所(普通合伙) 11562
• 代理人: 宋平

1.一種藥物復合物，所述藥物復合物的組分包括：具有配位能力的金屬離子、小分子藥物，茶多酚和外圍分子，所述外圍分子為可溶性骨架高分子和多酚，或可溶性骨架高分子、多酚和熒光分子；

所述具有配位能力的金屬離子選自三價鐵離子； 所述小分子藥物選自阿霉素；所述茶多酚選自表沒食子兒茶素沒食子酸酯，所述可溶性骨架高分子為聚乙二醇分子； 所述多酚選自多巴胺； 所述熒光分子選自Alexa Fluor 488；

在所述藥物復合物的微觀結構中，所述具有配位能力的金屬離子為配位離子中心，單個所述具有配位能力的金屬離子分別單獨或同時與所述小分子藥物、所述茶多酚和所述外圍分子中的所述多酚配位，所述小分子藥物為所述藥物復合物的內核，所述茶多酚為所述藥物復合物的表面，所述外圍分子位于所述藥物復合物的外圍。

2.一種權利要求1的藥物復合物的制備方法，所述制備方法包括如下步驟：

A）將所述小分子藥物的溶液加入所述具有配位能力的金屬離子的可溶性金屬鹽溶液，形成含有第一配位復合物的第一溶液；

B）將所述茶多酚的溶液加入所述第一溶液，形成含有第二配位復合物的第二溶液；

C）將所述外圍分子的溶液加入所述第二溶液，形成含有所述藥物復合物的第三溶液；

D）純化所述第三溶液，得到所述藥物復合物；

所述小分子藥物為疏水性阿霉素，

所述疏水性阿霉素的制備步驟為：以二甲基甲酰胺作為鹽酸阿霉素的溶劑，濃度為1-10 mg/mL，滴加三氟乙胺，鹽酸阿霉素與三氟乙胺摩爾比為1: 520，反應過夜，除去鹽酸，制備疏水性阿霉素；

所述小分子藥物的溶液為所述小分子藥物的二甲基甲酰胺溶液，濃度為1-10 mg/mL；

所述具有配位能力的金屬離子的可溶性金屬鹽溶液為0.554 mmol/L，0.925 mmol/L或1.479 mmol/L的氯化鐵溶液；

所述茶多酚的溶液為水溶液，濃度為0.1-5 mg/mL；

所述聚乙二醇分子為兩頭端羧基聚乙二醇分子或一端羧基一端氨基聚乙二醇分子，所述聚乙二醇分子的分子量為2000-200000，

所述外圍分子的制備步驟為：利用所述聚乙二醇-COOH與所述多酚在EDC/NHS或DDC/NHS催化下反應制備聚乙二醇-多酚或NH₂-聚乙二醇-多酚，NH₂-聚乙二醇-多酚進一步共價偶聯熒光分子；

在步驟A）中，將所述小分子藥物的溶液加入所述具有配位能力的金屬離子的可溶性金屬鹽溶液后進行渦旋1-10分鐘；

在步驟B）中，將所述茶多酚的溶液加入所述第一溶液后進行渦旋1-10分鐘；

在步驟C）中，將所述外圍分子的溶液加入所述第二溶液后進行渦旋1-10分鐘；

所述小分子藥物的溶液，所述具有配位能力的金屬離子的可溶性金屬鹽溶液，所述茶多酚的溶液與所述外圍分子的溶液的用量體積比為：100：20-300：50-500：10-100；

純化所述第三溶液的步驟為將所述第三溶液放入透析袋中在水溶液中透析；

將所述第三溶液置于分子量為5000-10000的透析袋中透析過夜，其轉子轉速為200-500 rpm /分鐘。

3.一種腫瘤細胞或腫瘤組織的被動定向藥物遞送系統，所述腫瘤細胞或腫瘤組織的被動定向藥物遞送系統是權利要求1所述的藥物復合物或根據權利要求2所述的制備方法制備的藥物復合物。

4.一種聯合用藥系統，所述聯合用藥系統是權利要求1所述的藥物復合物或根據權利要求2所述的制備方法制備的藥物復合物。

5.權利要求1所述的藥物復合物或如權利要求2所述的制備方法所制備的藥物復合物在藥物遞送，藥物體內成像與跟蹤，監測藥物分布及代謝，制備腫瘤診斷制劑，或制備精準治療制劑中的應用或用途。

6.一種試劑盒，所述試劑盒中含有權利要求1所述的藥物復合物或如權利要求2所述的制備方法所制備的藥物復合物。