[發(fā)明專利]一種度魯特韋關鍵中間體2,4-二氟芐胺的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810790781.7
• 申請日: 2018-07-18
• 公開（公告）號: CN108752217B
• 公開（公告）日: 2021-08-06
• 發(fā)明（設計）人: 黃小庭
• 申請（專利權）人: 浙江沙星科技有限公司
• 主分類號: C07C209/26
• 分類號: C07C209/26;C07C209/28;C07C211/29
• 代理公司: 杭州易中元兆專利代理有限公司 33341
• 代理人: 張安心

本發(fā)明公開了一種路線簡潔的、綠色的、低成本的2,4?二氟芐胺的易于工業(yè)化的生產新方法，分為以下兩個步驟：a).一定壓力下間二氟苯在催化劑的存在下和CO發(fā)生羰基化反應，生成2,4?二氟苯甲醛，或者使間二氟苯發(fā)生甲酰化反應：間二氟苯在氯仿強堿體系先發(fā)生氯代卡賓取代，再隨之水解制備產物2,4?二氟苯甲醛(Reimer?Tiemann反應)。b).步驟a)中的產物2,4?二氟苯甲醛加入到醇溶劑中，一定壓力下在催化劑存在下直接與氨氣和氫氣發(fā)生還原氨化反應，或者與甲酸銨反應，制備2,4?二氟芐胺。本發(fā)明制備方法原料簡單易得，路線簡潔，綠色環(huán)保，低成本，易于工業(yè)化的生產。

技術領域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥及農藥化學品的合成領域，具體內容為度魯特韋關鍵中間體2,4-二氟芐胺的合成方法。

背景技術

2,4-二氟芐胺是一種非常重要的化學中間體，其最重要的用途就是制備抗艾滋病藥物度魯特韋(dolutegravir)。度魯特韋是一種新型的整合酶抑制劑，由葛蘭素史克研發(fā)，于2013年在美國批準上市。由于其所表現出的高效低毒的優(yōu)點，近年來的市場銷售上漲迅猛，且勢頭被一致看好。在目前度魯特韋已知的幾條合成路線中，2,4-二氟芐胺都是不能越過的關鍵性中間體。因此，研發(fā)出一種高效、綠色、低成本的2,4-二氟芐胺制備工藝是非常有意義的。

目前，2,4-二氟芐胺的生產工業(yè)上普遍采用以2,4-二氯苯甲腈為原料的路線：

該路線存在原料不易得，氟代收率較低，三廢排放量較大等缺點。

目前，2,4-二氟芐胺的合成還有如下報道的工藝：

吳曉東等提供了種以間二氟苯為原料，先氯甲基化，再和烏洛托品對接，最后水解制備2,4-二氟芐胺的方法(CN105017026A)：

該方法反應條件較溫和，收率較高，但存在較嚴重的環(huán)保問題，氯甲基化和最后水解后將會殘留大量的廢酸以及高氨氮、高鹽廢水。

另外，報道較多的路線是以2,4-二氟苯甲腈出發(fā)進行還原的方法，其中有在氨氣氣氛下加壓氫化還原的方法(US5068371，Chemisitry-AEuropean Journal,2013,19(14),4437-4440)，也有以硼烷-THF絡合物還原2,4-二苯甲腈的方法(J.Med.Chem.,2006,49,6197-6208)以及以liAlH₄為還原劑的方法(WO2012076673)，但這些方法都存在安全隱患大、操作條件苛刻、收率較低、成本過高等問題。

由以上可見，目前2,4-二氟芐胺的制備方法在環(huán)保、成本以及原子經濟型等方面都還存在著明顯的不足，開發(fā)一條具有工業(yè)化生產價值的綠色環(huán)保的2,4-二氟芐胺生產工藝具有重要的意義。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于開發(fā)出一種路線簡潔的、綠色的、低成本的2,4-二氟芐胺的易于工業(yè)化的生產路線，技術方案如下：

具體來說，分為以下兩個步驟：

a).一定壓力下間二氟苯在催化劑的存在下和CO發(fā)生羰基化反應，生成2,4-二氟苯甲醛，或者使間二氟苯發(fā)生甲?；磻洪g二氟苯在氯仿強堿體系先發(fā)生氯代卡賓取代，再隨之水解制備產物2,4-二氟苯甲醛(Reimer-Tiemann反應)。

b).步驟a)中的產物2,4-二氟苯甲醛加入到醇溶劑中，一定壓力下在催化劑存在下直接與氨氣和氫氣發(fā)生還原氨化反應，或者與甲酸銨反應，制備2,4-二氟芐胺。

優(yōu)選的，步驟a)中催化劑為Co₂(CO)₈或Na(Co(CO)₄)，優(yōu)選為使用Na(Co(CO)₄)。