[發明專利]一種纈沙坦的合成方法

在審

• 申請號: 201810784104.4
• 申請日: 2018-07-17
• 公開（公告）號: CN108752285A
• 公開（公告）日: 2018-11-06
• 發明（設計）人: 周小輝;朱曉仁;朱元勛;董鵬;王鵬;林金生;朱文泉;李敏
• 申請（專利權）人: 浙江華海藥業股份有限公司;浙江華海天誠藥業有限公司;浙江華海致誠藥業有限公司
• 主分類號: C07D257/04
• 分類號: C07D257/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

一種纈沙坦的合成方法，步驟包括：合成纈沙坦甲酯化物中間體，得到含有纈沙坦甲酯化物中間體的反應混合物；將反應混合物經過鹽水或水稀釋后，用第一提取溶劑提取出纈沙坦甲酯化物中間體，將含纈沙坦甲酯化物中間體的有機層加入堿進行水解，分去有機層，水層再用酸調節pH至酸性后，用第一提取溶劑提取后，濃縮部分溶劑，或是蒸干溶劑再加入新溶劑；最后結晶，過濾，烘干后得到纈沙坦。本發明提供的合成方法可從工藝源頭上避免疊氮化物淬滅過程產生的高毒的N?亞硝基二甲胺(NDMA)、纈沙坦雜質K及纈沙坦N?氯代物等雜質帶入纈沙坦甲酯化物中間體中，進而再帶入纈沙坦原料藥的可能性，從而保證纈沙坦用藥的安全性。

本申請要求于2018年7月13日提交中國專利局、申請號為201810771261.1發明名稱為“一種高純度纈沙坦的合成方法”的中國專利申請的優先權，其全部內容通過引用結合在本申請中。

技術領域

本發明涉及藥物技術領域，特別涉及一種纈沙坦的合成方法。

背景技術

纈沙坦(Valsartan)是一種臨床上使用廣泛的抗高血壓藥，具有副作用小，耐受性好的優勢，同時可以用于糖尿病、腎病患者的高血壓癥治療。纈沙坦分子中的藥效基團為聯苯四氮唑，在商業化產品的生產中，該四氮唑環最普遍的構建策略就是采用氰基聯苯化物與疊氮化物高溫下合成，此類纈沙坦通用的商業化生產路線表示如下：

R₁代表Na，K或TMS等基團。

在上述纈沙坦的合成路線中，四氮唑成環的工序中最適用的溶劑是N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；這是因為DMF具有優良的溶解性及相對較高的沸點，且DMF作為溶劑時，反應底物纈沙坦氰基化物轉化率最高、反應底物中的手心分子高溫條件下在DMF溶劑中最穩定且不易消旋化產生異構體雜質。同時在商業化生產中，為保證纈沙坦氰基化物中間體在反應過程中充分轉化，反應中使用疊氮化鈉、疊氮化鉀或TMSN₃等疊氮化物反應物都是過量的；反應結束后，若不對疊氮化物進行淬滅，后續工序中將會產生有毒的疊氮酸；同時含疊氮化物的物料在轉移過程中與含銅或其它過渡金屬材質的材料接觸時，很容易發生爆炸；因此為保證操作的安全性，必須對工藝中殘存的疊氮化合物進行淬滅處理，方法就是用亞硝酸鹽在酸性條件下對殘留的疊氮化物進行破壞。

發明內容

本申請的發明人在纈沙坦合成工藝開發過程中發現，當采用DMF作為溶劑時，在高溫反應過程中DMF容易分解產生二甲胺，在疊氮化物淬滅處理的過程中，二甲胺會與亞硝酸鹽反應產生毒性很強的N-亞硝基二甲胺(NDMA)雜質，若是不先把纈沙坦工藝中的纈沙坦甲酯化物中間體分離出來，產生的N-亞硝基二甲胺(NDMA)雜質即會殘留在纈沙坦原料藥中，NDMA的產生過程如下：

另外，專利文獻CN103613558A中也指出，用亞硝酸鹽在酸性條件下對疊氮化物進行淬滅的過程中，纈沙坦甲酯化物中間體中的少量脫戊?；碾s質會與亞硝酸反應產生一個N-亞硝基化合物，接著在后續的工藝中會轉化成纈沙坦雜質K，產生過程如下：

在該專利文獻中，其改進的策略是用次氯酸鈉替代亞硝酸鈉淬滅疊氮化物；但本申請的發明人進一步研究后發現，該專利文獻的技術方案雖然可以避免雜質K的產生，但同時也可能會產生另外一個高毒的纈沙坦N-氯代物雜質，其結構式如下：

本申請的發明人對纈沙坦合成工藝通過進一步地深入研究后發現，在對疊氮化物進行淬滅之前，先把纈沙坦甲酯化物中間體分離出來，可以從工藝源頭上避免將高毒的N-亞硝基二甲胺(NDMA)、纈沙坦雜質K及纈沙坦N-氯代物等雜質帶入纈沙坦原料藥中的可能性；進一步地，通過優化其它操作條件，例如控制結晶時溶劑中水分含量、結晶溫度等，制備出高純度(不含上述雜質)的纈沙坦產品；本發明基于上述發現得以完成。