[發(fā)明專利]一種纈沙坦的合成方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810784104.4
• 申請(qǐng)日: 2018-07-17
• 公開（公告）號(hào): CN108752285A
• 公開（公告）日: 2018-11-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周小輝;朱曉仁;朱元?jiǎng)?/a>;董鵬;王鵬;林金生;朱文泉;李敏
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江華海藥業(yè)股份有限公司;浙江華海天誠(chéng)藥業(yè)有限公司;浙江華海致誠(chéng)藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D257/04
• 分類號(hào): C07D257/04
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

1.一種纈沙坦的合成方法，其特征在于，所制備的纈沙坦中不含有N-亞硝基二甲胺、纈沙坦雜質(zhì)K及纈沙坦N-氯代物；所述方法包括以下步驟：

(1)合成纈沙坦甲酯化物中間體，從而得到含有纈沙坦甲酯化物中間體的反應(yīng)混合物；

優(yōu)選地，所述步驟(1)包括：將纈沙坦氰基化物中間體溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，接著加入疊氮化物及第一酸，加熱攪拌進(jìn)行四氮唑成環(huán)反應(yīng)，合成纈沙坦甲酯化物中間體，從而得到含有纈沙坦甲酯化物中間體的反應(yīng)混合物；

(2)將所述反應(yīng)混合物用鹽水或水稀釋，并加入第一提取溶劑，加熱提取出纈沙坦甲酯化物中間體；靜置分層，分出水層后得到含有纈沙坦甲酯化物中間體的第一有機(jī)層；將第一有機(jī)層至少用鹽水或水洗滌一次，分出水層，得到含有纈沙坦甲酯化物中間體的第二有機(jī)層；

優(yōu)選地，將步驟(2)所分出的水層合并，用淬滅劑在酸性條件下對(duì)所分出水層中的疊氮化物進(jìn)行淬滅處理；

(3)向含纈沙坦甲酯化物中間體的第二有機(jī)層中加入堿溶液，攪拌進(jìn)行水解，靜置分層，分出有機(jī)層后，將水層用第二酸調(diào)節(jié)pH至酸性，然后向該水層中加入第二提取溶劑提取纈沙坦化合物；靜置分層，得到含有纈沙坦化合物的第三有機(jī)層；通過(guò)加入干燥劑或用蒸餾除水方式控制第三有機(jī)層中的水分含量低于目標(biāo)值；當(dāng)?shù)谌袡C(jī)層中的溶劑被部分濃縮，或蒸干第三有機(jī)層中的溶劑，再加入新溶劑后，結(jié)晶，過(guò)濾，即可得到纈沙坦粗品；

優(yōu)選地，所述目標(biāo)值為質(zhì)量分?jǐn)?shù)2％，優(yōu)選為1％，更優(yōu)選為0.5％，最優(yōu)選為0.35％；

(4)將纈沙坦粗品加入到結(jié)晶溶劑中，加熱至溶解，冷卻后保溫結(jié)晶，過(guò)濾，濾餅再用結(jié)晶溶劑洗滌、干燥，得到纈沙坦成品；

所述的纈沙坦氰基化物中間體及纈沙坦甲酯化物中間體結(jié)構(gòu)分別如下式I和式II：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的纈沙坦雜質(zhì)K，其結(jié)構(gòu)式如下：

所述的纈沙坦N-氯代物，其結(jié)構(gòu)式如下：

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，步驟(1)中所述的疊氮化物選自疊氮化鈉、疊氮化鉀、疊氮化鋰、疊氮化銫及三甲基硅疊氮中一種或其任意組合；

優(yōu)選地，所述疊氮化物選自疊氮化鈉、疊氮化鉀或三甲基硅疊氮。

4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，步驟(1)中所述的第一酸為L(zhǎng)ewis酸；優(yōu)選地，所述第一酸選自三乙胺氫鹵酸鹽、三乙胺硫酸鹽、三乙胺硫酸氫鹽、三乙胺磷酸鹽、三乙胺磷酸氫鹽、三甲胺氫鹵酸鹽、三甲胺硫酸鹽、三甲胺硫酸氫鹽、三甲胺磷酸鹽、三甲胺磷酸氫鹽、二異丙基乙胺氫鹵酸鹽、二異丙基乙胺硫酸鹽、二異丙基乙胺硫酸氫鹽、二異丙基乙胺磷酸鹽、吡啶氫鹵酸鹽、吡啶硫酸鹽、吡啶硫酸氫鹽、吡啶磷酸鹽、吡啶磷酸氫鹽、N-甲基嗎啉氫鹵酸鹽、N-甲基嗎啉硫酸鹽、N-甲基嗎啉硫酸氫鹽、N-甲基嗎啉磷酸鹽、N-甲基嗎啉磷酸氫鹽、N-甲基哌啶氫鹵酸鹽、N-甲基哌啶硫酸鹽、N-甲基哌啶硫酸氫鹽、N-甲基哌啶磷酸鹽、N-甲基哌啶磷酸氫鹽、N-甲基四氫吡咯氫鹵酸鹽、N-甲基四氫吡咯硫酸鹽、N-甲基四氫吡咯硫酸氫鹽、N-甲基四氫吡咯磷酸鹽、N-甲基四氫吡咯磷酸氫鹽、三丁基氯化錫、無(wú)水氯化鋅、二水合氯化鋅、無(wú)水四氯化鈦中的一種或其任意組合；

更優(yōu)選地，步驟(1)中所述的第一酸選自三乙胺氯化氫鹽、三乙胺硫酸鹽、三乙胺硫酸氫鹽、吡啶鹽酸鹽或無(wú)水氯化鋅。

5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，步驟(1)中的四氮唑成環(huán)反應(yīng)的溫度范圍為70-180℃；優(yōu)選的反應(yīng)溫度范圍為100-140℃。

6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，步驟(2)中所述的鹽水選自氯化鈉水溶液、氯化鎂水溶液、氯化鉀水溶液、氯化鈣水溶液、硫酸鈉水溶液中的一種或其任意組合；

優(yōu)選地，步驟(2)中所述的鹽水為飽和氯化鈉水溶液或質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10～20％的氯化鈉水溶液。