[發明專利]一種4-溴甲基-2-三甲基硅乙炔基苯-1-磺酰氟的制備方法

在審

• 申請號: 201810781490.1
• 申請日: 2018-07-17
• 公開（公告）號: CN108752375A
• 公開（公告）日: 2018-11-06
• 發明（設計）人: 廖健宇;李坤;周稹;胡權芳
• 申請（專利權）人: 成都睿智化學研究有限公司
• 主分類號: C07F7/08
• 分類號: C07F7/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種4?溴甲基?2?三甲基硅乙炔基苯?1?磺酰氟的制備方法，包括以2?鹵素?4?甲基苯胺為原料，通過重氮化、磺酰化、氟化反應、炔基偶聯反應、芐基溴取代反應得到4?溴甲基?2?三甲基硅乙炔基苯?1?磺酰氟產品。本發明4?溴甲基?2?三甲基硅乙炔基苯?1?磺酰氟制備方法，采用了全新的一條路線制備4?溴甲基?2?三甲基硅乙炔基苯?1?磺酰氟，大大降低了制備成本，相對現有制備方法，無需超低溫以及無水操作要求，操作更簡便易控制，降低對操作人員的安全隱患，降低了生產的操作安全等級，且后處理不產生強酸，綠色環保，有利于環境保護和工業化推廣應用。

技術領域

本發明涉及有機合成技術領域，尤其涉及一種一種4-溴甲基-2-三甲基硅乙炔基苯-1-磺酰氟的制備方法。

背景技術

近年來，生物活性化合物在細胞內作用靶點的確定是化學生物學和藥物開發中的關鍵問題之一。作為功能蛋白質組學中的一項重要技術，小分子探針在確定生物活性化合物細胞內作用靶點的研究中扮演著越來越重要的角色。磺酰氟(SF)基活性探針已經成為化學生物學和分子藥理學中的重要工具。磺酰氟基能夠修飾大部分氨基酸側鏈，但一般也只是在特異性環境中才與蛋白質作用。在相同的生理條件下，相對于脂肪磺酰氟，芳基磺酰氟水解得更慢，因此更常用于嵌合到化學生物探針分子中。在生理活性化合物分子中引入磺酰氟基團對親脂性只有適當的改變，在細胞滲透性和藥物分布上也只產生一些可預計的小變動。目前已報道的磺酰氟探針化合物都含有特殊的可反應位點，如端炔，它可與疊氮化合物通過環加成而結合，再利用親和富集免疫吸移電泳法對其進行檢測，進而確定化合物的作用靶點。

芳基磺酰氟基化合物A(結構如下所示)可通過簡單快捷的反應與很多胺類活性化合物結合在一起，從而方便地用于制備多種藥物研究的小分子化學探針，用于早期藥物研發中藥物作用靶點的尋找。具有廣泛的學術研究和商業價值。

芳基磺酰氟基化合物A，化學名為4-溴甲基-2-三甲基硅乙炔基苯-1-磺酰氟，現有公開的制備方法包括以3-溴-4-氯磺酰苯甲酸酯為起始原料，經氟化鉀處理轉化為磺酰氟，接著通過Sonogashira偶聯反應引入炔基，進而還原酯基為醇，最后將醇羥基轉變為溴化物得目標化合物，制備路線如I所示。

路線I：

上述現有的制備方法路線I中，存在諸多不足。首先，制備用原料化合物1價格昂貴，增加了制備成本。且單獨合成該原料化合物1也未見文獻報道，需要額外開發方法制備；第二，制備路線方法在化合物3進行還原酯基反應合成化合物4時，需要超低溫反應，并且使用大量的DIBAL-H，條件危險系數高，且在后處理時鋁鹽易成膠狀物，造成抽濾和分液費時費力，不利于生產方法的推廣應用；第三，制備路線方法在化合物4進行羥基溴取代反應合成芳基磺酰氟基化合物A時，使用的四溴化碳高毒試劑，反應體系要求無水條件，不利于擴大生產工業化，并且反應生成大量的三苯氧膦副產物，副反應多雜，后處理及純化困難，不利于產品的質量的提高，不利于環境可持續發展以及擴大生產推廣應用。

迄今為止，雖然工作者們進行了諸多研究與改良，但4-溴甲基-2-三甲基硅乙炔基苯-1-磺酰氟的制備方法仍未有更優的制備方法公開，也還未見有其他制備路線方法公開報道。因此，鑒于現有技術制備方法的諸多缺陷。對開發一種全新的磺酰氟基化合物A的制備方法，改善現有制備方法中的缺陷存在迫切需求。

發明內容

有鑒于現有技術的上述缺陷，本發明所要解決的技術問題是現有磺酰氟基化合物A的制備方法，原料昂貴，制備成本高，步驟多，使用低溫無水制備條件，后處理繁瑣，收率低，產生大量廢液不利于環境的安全可持續發展，不利于推廣工業化應用。

為實現上述目的，本發明提供了一種4-溴甲基-2-三甲基硅乙炔基苯-1-磺酰氟的制備方法，包括以2-X-4-甲基苯胺為原料，通過重氮化、磺酰化、氟化反應、炔基偶聯反應、芐基溴取代反應得到4-溴甲基-2-三甲基硅乙炔基苯-1-磺酰氟產品；其中，X為氯、溴、碘。