[發明專利]一種含有(S)-氟比洛芬酯藥物組合物的注射液制備方法

在審

• 申請號: 201810774659.0
• 申請日: 2018-07-16
• 公開（公告）號: CN110200902A
• 公開（公告）日: 2019-09-06
• 發明（設計）人: 陳艷明;倪成良;鄭志剛
• 申請（專利權）人: 北京海湞醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/222;A61P29/00
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本發明涉及一種穩定的包含(S)?氟比洛芬酯藥物組合物的注射液，本發明提供的(S)?氟比洛芬酯藥物組合物的注射液，與經口服給藥途徑相比較，有效地避免了胃腸道不良反應的發生，由于給藥量的降低，其體內有害代謝產物乙酸和乙醛的產生量均會隨之降低，從而提高了用藥的安全性。

技術領域

本發明涉及一種穩定的包含(S)-氟比洛芬酯藥物組合物的注射液，屬于醫藥技術領域。

背景技術

氟比洛芬是一種非甾體類抗炎鎮痛藥，通過在脊髓和外周抑制環氧化酶（COX）的活性，減少前列腺素的合成，起到鎮痛的作用，被廣泛用于手術后及各種癌癥的鎮痛。氟比洛芬酯為氟比洛芬的前體藥物，進入體內能迅速降解為氟比洛芬發揮藥效。

氟比洛芬酯含有一對對映異構體，(S)-氟比洛芬酯（化學名為S-2-(2-氟-4-聯苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯）和 (R)-氟比洛芬酯，文獻資料表明（武海崟等. 中華麻醉學雜志, 2011, 31(11): 1400-1403），(S)-氟比洛芬具有抗炎鎮痛作用，而(R)-氟比洛芬無鎮痛作用；并且有文獻報道（Brune K., et al. Experientia. 1991, 47(3): 257-261），(S)-氟比洛芬是引起胃腸道粘膜潰瘍副作用的主要因素。

通過將(S)-氟比洛芬酯做成脂微球制劑經靜脈注射給藥，藥效更強，起效更迅速，持續時間更長，且因未經過胃腸道給藥，不易引起胃黏膜損傷等不良反應。另外，(S)-氟比洛芬酯沒有中樞抑制作用，不影響處于麻醉狀態患者的蘇醒，可在術后立即使用。

通常狀況下，藥物的不良反應多數與給藥劑量有關，通過降低臨床使用劑量，可顯著降低藥物相關不良反應事件的發生率。注射進入血液中后，(S)-氟比洛芬酯從脂微球中釋放出來，在羧基酯酶作用下迅速水解生成(S)-氟比洛芬和1-羥乙基乙酸酯，1-羥乙基乙酸酯進一步分解為有安全性隱患的乙酸和乙醛。與外消旋體氟比洛芬酯相比較，將具有較高藥理活性的(S)-氟比洛芬酯通過注射途徑單獨給藥，半量即可達到相同的治療效果，并且由于用藥量減少，其代謝產物乙酸和乙醛的量也將減半，可極大地增加臨床用藥的安全性。

因此，制備一種能有效降低體內乙酸和乙醛釋放量的氟比洛芬酯藥物組合物，在臨床應用上具有非常積極的意義。

發明內容

本發明的目的是提供一種更為安全有效的包含氟比洛芬酯組合物的注射液及其制備方法。

現有市售氟比洛芬酯注射液的主藥為外消旋體混合物，根據文獻可知，兩種異構體的藥效和副作用有明顯的差異。因此，與外消旋體相比，同等劑量下，采用(S)-氟比洛芬酯單獨給藥可獲得更高的抗炎鎮痛效果。并且由于給藥量的降低，其體內有害代謝產物乙酸和乙醛的產生量均會隨之降低，從而提高了用藥的安全性。

本發明所述的(S)-氟比洛芬酯藥物組合物，其特征在于，(S)-氟比洛芬占(S)-氟比洛芬酯的重量百分比為0.3~2.0%，優選為(S)-氟比洛芬占(S)-氟比洛芬酯的重量百分比為0.8~1.5%。

本發明還包括一種包含(S)-氟比洛芬酯藥物組合物的注射液，其特征在于，含有(S)-氟比洛芬酯的藥物組合物，注射用油，乳化劑，滲透壓調節劑，pH值調節劑。所述的(S)-氟比洛芬酯藥物組合物的濃度范圍為2.5~15mg/ml，注射用油的濃度范圍為8~12%，乳化劑的濃度范圍為0.5~3.0%，滲透壓調節劑的濃度范圍為1.0~3.0%。所述的注射用油選自大豆油，中鏈甘油三酸酯或其組合。所述的乳化劑選自大豆磷脂，蛋黃卵磷脂，油酸，油酸鈉或其組合。所述的滲透壓調節劑選自甘油，丙二醇，甘露醇，山梨醇或其組合。

本發明所述的注射液的制備方法包括以下步驟：

（1）油相的制備：注射用油預熱至50~70℃，加入乳化劑和(S)-氟比洛芬酯藥物組合物，攪拌溶解，作為油相；