[發明專利]奧扎莫德的多晶型及其制備方法

有效

• 申請號: 201810768269.2
• 申請日: 2018-07-13
• 公開（公告）號: CN109280035B
• 公開（公告）日: 2023-06-09
• 發明（設計）人: 張杰;陳勇;羅忠華
• 申請（專利權）人: 廣東東陽光藥業有限公司
• 主分類號: C07D271/06
• 分類號: C07D271/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及奧扎莫德多晶型及其制備方法；所述多晶型是晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V和晶型VI，其中，晶型I、II和VI為無水晶型，晶型III、IV和V為有機溶劑化合物。本發明的奧扎莫德多晶型具有良好的化學穩定性，和/或生物利用度，具有優良的物理化學性能和成藥性能；結晶方法容易控制，重現性好，能有效提高產品質量，適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域。

背景技術

S1P的生物活性由多種受體亞型介導，例如，亞型1和3受體(分別為S1P1和S1P3)均在內皮細胞中表達，并且在肺和淋巴內皮功能中具有一定作用。S1P1受體的激動劑刺激通過受體降解來調節。配體刺激誘導受體磷酸化、內化、多遍在蛋白化和降解。因此，受體的激動劑，諸如S1P1的激動劑，可能在不良狀況諸如多發性硬化、移植排斥和成人呼吸窘迫綜合征的治療中具有一定價值。

奧扎莫德(Ozanimod)是由斯克里普斯研究所(Scripps?Research?Institute)研發的S1P1受體激動劑，用于治療潛在的慢性自身免疫疾病，主要是多發性硬化癥。在湯森路透數據庫顯示奧扎莫德的CAS號為1306760-87-1，化學結構式如下所示：

斯克里普斯研究所的專利CN200980127478.8記載了該化合物的制備方法。

藥物多晶型對制劑質量、生產工藝以及固體制劑工藝過程均有影響，藥物多晶型的研究為制劑工作者在處方開發、新藥劑型設計、生產工藝的優化、藥品質量控制以及臨床藥效方面均可提供參考。同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、熔點、溶出度、生物有效性等方面可能會有顯著不同，從而影響了藥物的穩定性、生物利用度及療效，該種現象在口服固體制劑方面表現得尤為明顯。

發明內容

發明概述

第一目的提供了六種奧扎莫德的晶型。

第二目的提供了六種奧扎莫德晶型它們的制備方法。

術語定義

除非另外定義，否則本文中所用的全部技術與科學術語均具有如本發明所屬領域的普通技術人員通常理解的相同含義。

“晶型”是指化合物在晶格中的分子的獨特的有序排列和/或構象。

“基本上純凈的”是指一種晶型基本上不含另外一種或多種晶型，即其晶型的純度至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，或至少99.5％，或至少99.6％，或至少99.7％，或至少99.8％，或至少99.9％，或晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的總體積或總重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。

“基本上不含”一種或多種其它晶型是指其它晶型在晶型的總體積或總重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于4％，或少于3％，或少于2％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。

X-射線粉末衍射“基本上如圖所示”是指X-射線粉末衍射圖中至少有50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰顯示在圖中。

“相對強度”是指X-射線粉末衍射圖(XRPD)的所有衍射峰中第一強峰的強度為100％時，其它峰的強度與第一強峰的強度的比值。

當提及譜圖或出現在圖中的數據時，“峰”指本領域技術人員能夠識別的不會歸屬于背景噪音的一個特征峰。

在本發明的上下文中，X-射線粉末衍射圖中的2θ(2theta)值均以度(°)為單位。