[發(fā)明專利]一種單葡萄糖醛酸甘草次酸的化學合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810768064.4
• 申請日: 2018-07-13
• 公開（公告）號: CN108948105B
• 公開（公告）日: 2021-04-02
• 發(fā)明（設計）人: 劉洋;程卯生;李慧寧;汪志鵬
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07H13/08
• 分類號: C07H13/08;C07H15/256;C07H1/00;C07J63/00
• 代理公司: 沈陽飛揚靈睿知識產(chǎn)權代理事務所(普通合伙) 21255
• 代理人: 靳玲

本發(fā)明公開一種單葡萄糖醛酸甘草次酸的化學合成方法，屬于有機合成、藥物化學和食品科學領域。以來源豐富、價格低廉的甘草次酸為起始原料，通過對羧基成芐酯，C3羥基與全苯甲酰化的葡萄糖醛酸甲酯糖基給體成苷，再分別脫去甲基、苯甲酰基和芐基共5步反應，簡便易行地合成了單葡萄糖醛酸甘草次酸。本發(fā)明所用原料和試劑價格便宜，反應條件溫和，操作簡單，收率理想，為單葡萄糖醛酸甘草次酸的制備提供了可行的化學合成方法。

技術領域

本發(fā)明涉及有機合成、藥物化學和食品科學領域，目的是提供一種高效、可大量制備單葡萄糖醛酸甘草次酸的化學合成方法。

背景技術

甘草是一味應用極為廣泛的中藥材。甘草酸(Glycyrrhizin，GL)作為甘草中的主要生物活性物質(zhì)，具有抗腫瘤、抗炎、抗病毒、抗過敏、降血脂等多方面的作用。同時，它還是一種甜味劑，其甜度約為蔗糖的170倍。單葡萄糖醛酸甘草次酸(glycyrrtinic acid 3-O-mono-β-D-glucuronide,GAMG)是甘草酸經(jīng)水解失去外端葡萄糖醛酸所得的產(chǎn)物。兩者具有相似的生物活性，GAMG在抗炎和抗過敏活性上等同或優(yōu)于GL，具有溶解性好、毒性低等特點。此外，GAMG是一種新型的甜味劑，其甜度是GL的5倍，是蔗糖的1000多倍。因此，GAMG在醫(yī)藥及食品工業(yè)上具有廣闊的應用前景。

目前，制備GAMG的方法主要采用部分水解GL的糖苷鍵得到，但由于水解程度不易控制而會產(chǎn)生大量的苷元物質(zhì)甘草次酸(Glycyrrhetinic acid，GA)。Amin等人報導了經(jīng)由β-葡萄糖醛酸苷酶水解GL得到GAMG的方法(H.A.S.Amin,H.A.El-Menoufy,A.A.El-Mehalawy,et al.J.Mol.Catal.B-Enzym 2011,69,54)，通過對培養(yǎng)物生產(chǎn)條件以及反應條件進行優(yōu)化，以指導水解生成GAMG為主并盡量使GA的生成最小化，在最佳條件下，GAMG產(chǎn)量(51.5％)比GA產(chǎn)量(26.8％)高約2倍。江蘇漢邦科技有限公司的中國專利(CN201210426829.9)報道了GL經(jīng)鹽酸水解得到GAMG粗品，再通過半制備型高效液相色譜儀進一步純化后得到高純度GAMG的制備方法，但未提及GAMG的收率。上述方法盡管切實可行，但是在制備GAMG過程中，提取操作復雜，同時水解生成GA不可避免，不僅分離純化困難，而且難以大量制備。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種化學合成單葡萄糖醛酸甘草次酸的簡便方法。

本發(fā)明提供的GAMG的化學合成方法，是以價廉易得的GA為起始原料，通過5步反應，以較高收率實現(xiàn)高純度GAMG的制備。本發(fā)明同時也為其他葡萄糖醛酸類皂苷的合成提供了可行的方法。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術方案為：

以葡萄糖醛酸內(nèi)酯為起始原料，經(jīng)過開內(nèi)酯環(huán)，苯甲酰化，糖的端基溴代，端基水解，端基三氯乙酰亞胺酯化反應，得到全苯甲酰化的葡萄糖醛酸甲酯三氯乙酰亞胺酯(I)。以甘草次酸(GA，CAS 471-53-4)為起始原料，保護其C30位羧基得到卞酯化合物(II)，與(I)反應得到3-O-糖苷化合物(III)，脫去甲基和三個苯甲酰基得到化合物(IV)，最后脫去芐基得到目標產(chǎn)物GAMG。

具體步驟是：

(1)全苯甲酰化的葡萄糖醛酸甲酯三氯乙酰亞胺酯(I)的制備：

葡萄糖醛酸內(nèi)酯的甲醇溶液在堿的作用下水解開環(huán)，在-10～0℃下與苯甲酰氯反應，所得產(chǎn)物在氫溴酸-醋酸中發(fā)生端基碳上的溴代，進而水解，最后與三氯乙腈在DBU的作用下生成結(jié)構(gòu)式為(I)的糖基給體化合物。

其中，所述的堿為甲醇鈉或氫氧化鈉或氫氧化鉀的一種。

優(yōu)選堿為甲醇鈉。