[發(fā)明專利]一種維奈妥拉納米晶體口服固體藥物組合物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810766374.2
• 申請日: 2018-07-12
• 公開（公告）號: CN108836947A
• 公開（公告）日: 2018-11-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 不公告發(fā)明人
• 申請（專利權(quán)）人: 天津雙碩醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/36
• 分類號: A61K9/36;A61K9/48;A61K47/38;A61K47/28;A61K47/32;A61K47/04;A61K47/12;A61K31/635;A61P35/00;C07D471/04
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本發(fā)明涉及一種維奈妥拉納米晶體口服固體藥物組合物及其制備方法和用途。發(fā)明人將納米技術(shù)應(yīng)用于維奈妥拉原料，以制備維奈妥拉納米晶體，進而制備口服固體制劑。最終獲得了維奈妥拉納米晶體的制備工藝，得到了水溶性良好的維奈妥拉納米晶體原料。并進一步將其制備成普通口服固體制劑。試驗證明，通過此技術(shù)制備的維奈妥拉口服固體制劑溶出行為得到明顯改善，進而其生物利用度同樣得到提高。此制劑工藝簡單，質(zhì)量可控，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種維奈妥拉納米晶體口服固體藥物組合物及其制備方法和用途。

背景技術(shù)

Bcl-2蛋白在1986年首次被發(fā)現(xiàn)，由Bcl-2基因表達。Bcl-2基因是一種原癌基因，其表達的蛋白稱為Bcl-2家族蛋白。Bcl-2家族蛋白是細胞凋亡途徑中的一種重要蛋白，在腫瘤的發(fā)生及轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用。通過與Bax蛋白形成二聚體以及自身二聚，Bcl-2蛋白在細胞凋亡的調(diào)控中發(fā)揮重要作用：當Bcl-2蛋白被抑制時，它與Bax蛋白形成二聚體減少，從而導致細胞的凋亡：當Bcl-2蛋白過度表達時，它與Bax蛋白形成的雜二聚體增多，細胞凋亡被抑制。Bcl-2和Bax蛋白在細胞死亡信號檢查點之間的平衡，決定了細胞的生存或凋亡。由于在癌細胞中高度表達，Bcl-2家族蛋白抑制劑可以選擇性地在腫瘤細胞中發(fā)揮抗腫瘤作用。目前，Bcl-2家族蛋白己成為抗癌藥物研發(fā)的重要靶點之一。

BCL-2蛋白支持癌細胞的生長，并且在許多CLL患者中過度表達，代表著血液癌癥治療的一個新靶標。

Venetoclax(ABT-199,維奈妥拉)是AbbVie公司和Genentech公司合作研發(fā)的一個選擇性的Bcl-2蛋白抑制劑，用于治療慢性淋巴細胞白血病(CLL)，非霍奇金淋巴瘤，小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)，彌漫性大B細胞淋巴瘤，多發(fā)性骨髓瘤等。在2011年進入臨床試驗，I期試驗(NCT01328626)入組了84例復發(fā)性/難治性CLL/SLL患者和44例復發(fā)型/難治型非霍奇金淋巴瘤患者。Venetoclax治療CLL/SLL的應(yīng)答率為79％(完全應(yīng)答率為22％)，中位持續(xù)應(yīng)答時間為20.5個月：Venetoclax治療非霍奇金淋巴瘤的應(yīng)答率為48％(完全應(yīng)答率為7.5％)。

Venetoclax能夠幫助恢復讓白血病細胞自我毀滅的自然過程，代表著預后極差且治療選擇十分有限的17p刪除突變CLL患者群體中的一種新的治療方式。業(yè)界對Venetoclax的商業(yè)前景也十分看好。

截至目前，Venetoclax共獲得FDA授予的3個突破性治療藥物資格：2015年4月，F(xiàn)DA授予Venetoclax單藥治療攜帶17p基因刪除突變的復發(fā)性/難治性慢性淋巴細胞白血病(CLL)的突破性藥物資格：2016年1月，F(xiàn)DA授予Venetoclax聯(lián)合抗癌藥利妥昔單抗(Rituximab，美羅華)治療復發(fā)性/難治性慢性淋巴細胞白血病的突破性藥物資格：此后不久，F(xiàn)DA又授予Venetoclax與去甲基化藥物(HMAs)合并用藥突破性治療藥物資格，用于不直接受標準誘導治療的既往未治療的急性髓性白血病患者。此外，2016年1月初，F(xiàn)DA授予Venetoclax單藥治療既往己接受至少一種療法的CLL(包括17p基因缺失CLL)的新藥申請(NDA)優(yōu)先審查資格。2016年4月11日美國FDA批準Venetoclax用于治療慢性淋巴細胞白血病，成為全球第一個Bcl-2抑制劑。

維奈妥拉，Venetoclax，CAS號為1257044-40-8，分子式為C₄₅H₅₀ClN₇O₇S，分子量為868.45,化學名為4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己基-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺)結(jié)構(gòu)如下所示：