[發明專利]匹伐他汀鈣環氧雜質與氮氧雜質的制備方法

在審

• 申請號: 201810765268.2
• 申請日: 2018-07-12
• 公開（公告）號: CN109020962A
• 公開（公告）日: 2018-12-18
• 發明（設計）人: 李宗濤;張濤;楊學謙;孔令金;孟凡領;翟民;鄭亮
• 申請（專利權）人: 山東齊都藥業有限公司
• 主分類號: C07D405/04
• 分類號: C07D405/04;C07D215/60
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 耿霞

本發明屬于醫藥合成技術領域，具體涉及一種匹伐他汀鈣環氧雜質與氮氧雜質的制備方法。所述的匹伐他汀鈣環氧雜質與氮氧雜質的制備方法，以匹伐他汀鈣為原料，在催化劑存在下，經過氧化脲氧化后，得到環氧雜質和化合物4，化合物4在乙醇鈉作用下生成鈉鹽，得到氮氧雜質。本發明的制備方法簡單，路線設計合理，反應條件溫和，使用一種氧化劑，能同時獲得兩個氧化產物，所制備雜質純度較高，能作為匹伐他汀鈣雜質研究的對照品，用于匹伐他汀鈣的質量研究。

技術領域

本發明屬于醫藥合成技術領域，具體涉及一種匹伐他汀鈣環氧雜質與氮氧雜質的制備方法。

背景技術

匹伐他汀鈣是一種3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，2003年在日本上市，用于治療高膽固醇血癥。因其療效顯著，被稱為“超級他汀類藥物”。

匹伐他汀鈣化學名為(+)-雙{(3R，5S，6E)-7-[2-環丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸}鈣(化合物1)，其分子中的雙鍵與喹啉環的氮易被氧化，分別生成匹伐他汀鈣環氧雜質與氮氧雜質，即(3R,5S)-7-[2-環丙基-4-(氟代苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羥基-6,7-環氧庚烯酸(化合物2)與{(3R,5S,6E)-7-[2-環丙基-4-(氟代苯基)-1-氧代喹啉-3-基]-3,5-二羥基-6-庚烯酸}鈉(化合物3)。

化合物1-3的結構式如下所示：

對匹伐他汀鈣氧化雜質的研究對提高匹伐他汀鈣原料藥質量具有重要意義，但目前尚無文獻報道匹伐他汀鈣環氧雜質與氮氧雜質的制備方法。

發明內容

為解決上述問題，本發明的目的是提供一種匹伐他汀鈣環氧雜質與氮氧雜質的制備方法，路線設計合理，采用一種氧化劑，同時得到兩種氧化雜質，產物純度高，能夠作為匹伐他汀鈣雜質研究的對照品使用。

本發明所述的匹伐他汀鈣環氧雜質與氮氧雜質的制備方法，以匹伐他汀鈣為原料，在催化劑存在下，經過氧化脲氧化后，得到環氧雜質和化合物4，化合物4在乙醇鈉作用下生成鈉鹽，得到氮氧雜質；

所述的環氧雜質為(3R,5S)-7-[2-環丙基-4-(氟代苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羥基-6,7-環氧庚烯酸；

所述的氮氧雜質為{(3R,5S,6E)-7-[2-環丙基-4-(氟代苯基)-1-氧代喹啉-3-基]-3,5-二羥基-6-庚烯酸}鈉；

所述的化合物4的結構式如下：

其制備路線如下：

優選地，所述的匹伐他汀鈣環氧雜質與氮氧雜質的制備方法，具體步驟如下：

(1)將匹伐他汀鈣溶于有機溶劑中，加入有機酸酐為催化劑，滴加過氧化脲的溶液反應，TLC監測反應；

(2)反應完畢后，加入飽和Na₂S₂O₃溶液洗滌，分液，有機層用飽和NaCl溶液洗滌后，以無水硫酸鎂干燥，過濾后減壓濃縮，剩余物經柱層析分離，得環氧雜質和化合物4；

(3)化合物4溶解于乙醇中，滴加乙醇鈉的乙醇溶液，過濾，得氮氧雜質。

其中：

所述的有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、乙腈、四氫呋喃、二甲基亞砜、丙酮或N,N-二甲基甲酰胺中的一種或幾種。

優選地，所述的有機溶劑為三氯甲烷。

所述的有機酸酐為三氟乙酸酐(TFAA)、鄰苯二甲酸酐(PA)、苯甲酸酐(BA)、馬來酸酐(MAH)或乙酸酐(AA)中的一種或幾種。