[發明專利]匹伐他汀鈣環氧雜質與氮氧雜質的制備方法在審
| 申請號： | 201810765268.2 | 申請日： | 2018-07-12 |
| 公開（公告）號： | CN109020962A | 公開（公告）日： | 2018-12-18 |
| 發明（設計）人： | 李宗濤;張濤;楊學謙;孔令金;孟凡領;翟民;鄭亮 | 申請（專利權）人： | 山東齊都藥業有限公司 |
| 主分類號： | C07D405/04 | 分類號： | C07D405/04;C07D215/60 |
| 代理公司： | 青島發思特專利商標代理有限公司 37212 | 代理人： | 耿霞 |
| 地址： | 255400 山*** | 國省代碼： | 山東;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 匹伐他汀鈣 制備 氮氧 環氧 氧化劑 反應條件 路線設計 氧化產物 醫藥合成 雜質研究 質量研究 對照品 氧化脲 乙醇鈉 鈉鹽 催化劑 | ||
1.一種匹伐他汀鈣環氧雜質與氮氧雜質的制備方法，其特征在于：以匹伐他汀鈣為原料，在催化劑存在下，經過氧化脲氧化后，得到環氧雜質和化合物4，化合物4在乙醇鈉作用下生成鈉鹽，得到氮氧雜質；
所述的環氧雜質為(3R,5S)-7-[2-環丙基-4-(氟代苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羥基-6,7-環氧庚烯酸；
所述的氮氧雜質為{(3R,5S,6E)-7-[2-環丙基-4-(氟代苯基)-1-氧代喹啉-3-基]-3,5-二羥基-6-庚烯酸}鈉；
所述的化合物4的結構式如下：
2.根據權利要求1所述的匹伐他汀鈣環氧雜質與氮氧雜質的制備方法，其特征在于：具體步驟如下：
(1)將匹伐他汀鈣溶于有機溶劑中，加入有機酸酐為催化劑，滴加過氧化脲的溶液反應，TLC監測反應；
(2)反應完畢后，加入飽和Na2S2O3溶液洗滌，分液，有機層用飽和NaCl溶液洗滌后，以無水硫酸鎂干燥，過濾后減壓濃縮，剩余物經柱層析分離，得環氧雜質和化合物4；
(3)化合物4溶解于乙醇中，滴加乙醇鈉的乙醇溶液，過濾，得氮氧雜質。
3.根據權利要求2所述的匹伐他汀鈣環氧雜質與氮氧雜質的制備方法，其特征在于：所述的有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、乙腈、四氫呋喃、二甲基亞砜、丙酮或N,N-二甲基甲酰胺中的一種或幾種。
4.根據權利要求3所述的匹伐他汀鈣環氧雜質與氮氧雜質的制備方法，其特征在于：所述的有機溶劑為三氯甲烷。
5.根據權利要求2所述的匹伐他汀鈣環氧雜質與氮氧雜質的制備方法，其特征在于：所述的有機酸酐為三氟乙酸酐、鄰苯二甲酸酐、苯甲酸酐、馬來酸酐或乙酸酐中的一種或幾種。
6.根據權利要求5所述的匹伐他汀鈣環氧雜質與氮氧雜質的制備方法，其特征在于：所述的有機酸酐為三氟乙酸酐。
7.根據權利要求2所述的匹伐他汀鈣環氧雜質與氮氧雜質的制備方法，其特征在于：所述的匹伐他汀鈣、催化劑、過氧化脲的摩爾比為1：1-6：2-10。
8.根據權利要求7所述的匹伐他汀鈣環氧雜質與氮氧雜質的制備方法，其特征在于：所述的匹伐他汀鈣、催化劑、過氧化脲的摩爾比為1：3：6。
9.根據權利要求2所述的匹伐他汀鈣環氧雜質與氮氧雜質的制備方法，其特征在于：步驟(1)中，所述的反應溫度為0-60℃。
10.根據權利要求2所述的匹伐他汀鈣環氧雜質與氮氧雜質的制備方法，其特征在于：步驟(1)中，所述的反應時間為0.5-24h。
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