[發明專利]一種溫度響應的粘附性可注射水凝膠的制備方法

有效

• 申請號: 201810754100.1
• 申請日: 2018-07-10
• 公開（公告）號: CN108929412B
• 公開（公告）日: 2020-10-23
• 發明（設計）人: 彭志平;朱和康;楊越;王吉;方倩
• 申請（專利權）人: 南昌大學
• 主分類號: C08F283/06
• 分類號: C08F283/06;C08F220/28;C08F220/58;A61L24/00;A61L24/06;A61L26/00;A61K9/06;A61K47/32
• 代理公司: 北京眾合誠成知識產權代理有限公司 11246
• 代理人: 趙艾亮

本發明提供了一種溫度響應的粘附性可注射水凝膠的制備方法，以多巴胺甲基丙烯酰胺為粘附性單體、以2?(2?甲氧基乙氧基)甲基丙烯酸乙酯和寡聚(乙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯為溫敏性單體，合成不同多巴胺含量的溫度響應的聚合物，聚合物在辣根過氧化物酶和過氧化氫催化作用下通過酶催化交聯多巴胺基團制備具有溫度響應的粘附性水凝膠。本發明制得的水凝膠具有成膠速度快，可原位注射成型，且凝膠化時間和凝膠強度可以通過聚合物、辣根過氧化物酶和過氧化氫濃度來調控、使用方便等特點，且制得的水凝膠基于其粘附強度隨溫度升高而增強這一溫度響應的粘附性可應用于組織粘合劑、創傷敷料、細胞培養基體和藥物控釋載體等領域。

技術領域

本發明屬于生物醫用水凝膠制備領域，特別涉及一種溫度響應的粘附性可注射水凝膠的制備方法。

背景技術

海洋生物貽貝能夠分泌富含多巴胺的蛋白質，可在潮濕環境中牢固粘附于各種材料的表面，具有優異的粘附性能。貽貝仿生粘附水凝膠是指模仿海洋生物貽貝的粘附特性，利用水凝膠的優良性能與仿貽貝粘附蛋白多巴胺結構結合而新開發出來的一種粘附性能突出、生物相容性好的水凝膠材料。貽貝仿生粘附性水凝膠具有優異的生物相容性、組織粘附性、安全及無害等特點，在皮膚修復、組織粘附、傷口愈合及止血等領域極具應用價值。

多種方法可應用于交聯含多巴胺基團的聚合物來制備貽貝仿生粘附性水凝膠。聚合物中多巴胺基團在pH誘導下會與Fe³⁺形成穩定的配合物從而將聚合物鏈段交聯形成粘附性水凝膠(ACS Applied MaterialsInterfaces,2014,6(15):12495-12504；New JournalofChemistry,2016,40(10):8493-8501)，但制備的水凝膠通常穩定性不高，凝膠強度差。多巴胺中的兒茶酚結構在氧化劑(如NaIO₄、AgNO₃和H₂O₂)存在下很容易被氧化成高反應活性的鄰苯醌，鄰苯醌與兒茶酚之間可迅速反應產生大量半醌自由基交聯而形成凝膠。如多巴胺改性的四臂聚乙二醇可被硝酸銀氧化交聯獲得可以釋放納米銀的仿貽貝粘附性抗菌水凝膠，可應用于抗菌生物材料涂層和組織粘合劑(Biomaterials,2012,33(15):3783-3791)。但是上述兩種方法制備的水凝膠中存留的Fe³⁺和氧化劑具有一定的細胞毒性，會降低水凝膠的生物相容性。含多巴胺基團的聚合物在堿性條件可與含苯硼酸官能團的聚合物以配合物的形式形成動態共價鍵來制備水凝膠，也可與親核基團如巰基和氨基發生邁克爾加成使聚合物鏈段交聯形成凝膠。如苯硼酸改性的四臂聚乙二醇和多巴胺改性的四臂聚乙二醇等濃度混合，在堿性條件下利用苯硼酸和多巴胺基團之間形成的動態共價鍵可制備高粘附性、自愈合的PEG水凝膠(Polymer Chemistry,2017,8(19):2997-3005)。多巴胺改性的透明質酸和殼聚糖可與巰基封端的Pluronic F127發生邁克爾加成反應產生粘附性水凝膠，該凝膠可用于組織粘合和止血材料(Soft Matter,2010,6(5):977-983；Biomacromolecules,2011,12(7):2653-2659.)。但是這類通過動態共價鍵或邁克爾加成反應制備的粘附性水凝膠通常強度較弱，且無法有效地調控水凝膠的結構與粘附性。

目前報道的仿貽貝粘附性水凝膠的粘附性取決于水凝膠表面殘留多巴胺基團的密度，難以通過其他環境刺激因素(如溫度、pH值等)來有效地調控其粘附性。

發明內容

本發明的目的是針對現有的仿貽貝粘附性水凝膠制備中存在的技術問題，提出了一種溫度響應的粘附性可注射水凝膠的制備方法，制備得到的水凝膠成膠速度快，可原位注射成型，且凝膠化時間和凝膠強度可以通過聚合物、辣根過氧化物酶和過氧化氫濃度來調控，使用方便。