[發(fā)明專利]一種磷酸衍生物及制備方法和用途

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810743562.3
• 申請(qǐng)日: 2018-07-09
• 公開（公告）號(hào): CN109400645A
• 公開（公告）日: 2019-03-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 魏用剛;張晨;邱關(guān)鵬;楚洪柱;黃清平;嚴(yán)龐科;鄭偉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 四川海思科制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07F9/44
• 分類號(hào): C07F9/44;A61K31/664;A61K47/54;A61P23/00;A61P25/20;A61P25/22;A61P25/24;A61P25/06;A61P25/18;A61P25/08;A61P1/08
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• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明涉及一種通式(I)所示化合物及其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，以及醫(yī)藥中的應(yīng)用，通式(I)化合物的結(jié)構(gòu)如下所示，其基團(tuán)定義與說(shuō)明書定義一致。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種磷酸衍生物及其中間體和制備方法，以及在制備藥物中的用途。

背景技術(shù)

目前上市或研究的藥物中，一些藥物存在某些理化和生物學(xué)性質(zhì)的缺陷，例如，溶解度差、穩(wěn)定性低、容易吸濕、氣味不佳、不適宜制備制劑、難以透過(guò)血腦屏障、不能口服、肝首過(guò)效應(yīng)明顯、口服生物利用度低、給藥劑量和給藥頻率高、體內(nèi)分布不能滿足治療需要、食物影響大、安全性窗口小、腸胃刺激大、組織刺激性大、非靶器官分布造成毒性反應(yīng)、代謝過(guò)快或長(zhǎng)期滯留等問(wèn)題。因此需要開發(fā)新的技術(shù)，以達(dá)到改善藥物的理化性質(zhì)和消除不良?xì)馕丁⒏纳扑幬镌隗w內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝過(guò)程、提高生物利用度、提高藥物對(duì)靶部位作用的選擇性、降低藥物的毒副作用、延長(zhǎng)作用時(shí)間等的技術(shù)效果。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明發(fā)現(xiàn)磷酰胺的引入可以通過(guò)磷酰胺基團(tuán)改變藥物的物理化學(xué)性質(zhì)，如藥物的性狀、穩(wěn)定性、脂溶性、P-gp底物性質(zhì)等，進(jìn)而改變體內(nèi)吸收代謝分布的特征。磷酰修飾的藥物進(jìn)入體內(nèi)后，在體內(nèi)水解酶作用下水解釋放出原藥。通過(guò)控制磷酰胺藥物水解速率可以延長(zhǎng)藥物體內(nèi)的存在時(shí)間，也可以通過(guò)水解酶的分布等特點(diǎn)達(dá)到提高藥物對(duì)靶部位的特異性作用給藥的目的。

本發(fā)明涉及一種通式(I)所示化合物及其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，

其中：

R¹選自Q或C_1-6烷氧基；

R²和R³各自獨(dú)立地選自Q、C_1-6烷氧基或

R^2a和R^2b各自獨(dú)立地選自H、-(CH₂)_m-C_3-10碳環(huán)、-(CH₂)_m-3至10元雜環(huán)、C_1-10烷基或氨基酸側(cè)鏈，當(dāng)所述的氨基酸側(cè)鏈含有羥基、巰基或羧基時(shí)，該羥基、巰基或羧基選擇性地被酯化，所述的CH₂、烷基、碳環(huán)或雜環(huán)任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、羧基、氨基、酰基或者酯基的取代基所取代，所述雜環(huán)含有1至6個(gè)選自N、O或者S的雜原子；

作為選擇，R^2a和R^2b與其所連接的原子一起可以形成3至6元環(huán)，所述環(huán)任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自F、Cl、Br、I、羥基、羧基或氨基的取代基所取代，所述的環(huán)含有0至6個(gè)選自N、O或者S的雜原子；

R^2c選自H或C_1-10烷基；